科学研究

基础医学院陆路/姜世勃课题组发现HIV治疗新靶点

  时间:2020-06-04   来源:基础医学院   点击:493
 

近日,复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/ 医科院重点实验室的陆路/姜世勃团队联合中国医学科学院的秦川团队筛选得到了针对全新靶点的抗艾滋病病毒(HIV) 多肽。63日,该成果以“An amphipathic peptide targeting the gp41cytoplasmic tail kills HIV-1 virions and infected cells”为题发表在Science子刊《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)。

目前,联合使用多种药物的鸡尾酒疗法已经使得艾滋病从一个致死绝症变为慢性疾病。但是,临床使用的抗HIV-1药物仍然面临着不断出现的HIV-1耐药株的挑战。几乎所有药物在单药使用情况下都会在几个月至几年间诱导耐药株产生。针对新靶点的HIV-1抑制剂将有望用于治疗现有药物的HIV-1耐药株感染。更重要的是,目前的抗HIV-1药物无法治愈艾滋病,需要终生服药。艾滋病的治愈研究中,“激活和杀灭”(shock and kill)是目前基础研究最多的策略之一。该策略主要通过激活HIV-1潜伏库细胞,再杀灭激活的感染细胞和病毒,但是目前能同时直接杀灭感染细胞和病毒的艾滋病药物仍较为缺乏。

此次筛选得到的多肽——F9170来源于HIV-1包膜蛋白(Env)胞内区,能有效抑制以及灭活HIV-1,即在病毒感染靶细胞前就能使病毒失去感染能力,与以往需要等病毒结合靶细胞甚至进入复制周期才发挥作用的药物显著不同。进一步的机制研究表明, F9170靶向HIV-1包膜蛋白胞内区LLP1结构域,多肽与Env胞内区的相互作用可能在病毒包膜上形成亲水通道,最终使得HIV-1的基因组释放,失去感染能力(图一)。重要的是,该多肽同时也能作用于表达了HIV-1 EnvHIV-1感染细胞,以及激活后的HIV-1潜伏细胞储存库,引起感染/激活细胞的坏死,所以F9170或将有望与储存库激活剂一起用于艾滋病的治愈。



图一 多肽F9170作用机制示意图



        F9170在小鼠体内的安全性试验证明,该多肽具有较好的安全性。在SHIV慢性感染的恒河猴模型中,F9170的短期单独使用可将恒河猴体内的病毒载量迅速控制到检测线以下。同时,在药物体内分布实验中,在小鼠大脑和淋巴结都能检测到药物信号,而这两个器官都是目前较为公认的HIV-1潜伏库的所在区域。因此,F9170有潜力进一步开发成为艾滋病治疗甚至治愈的候选药物,但仍需要很多基础和临床研究,才能真正得以应用。此外,F9170的作用机制也与以往药物较为不同,其并不抑制靶点的生理作用,而是利用跟靶点的相互作用,破坏胞膜完整性。此作用机制也为研发抗其他病毒的药物拓宽了思路。

 
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