科学研究

黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺D1受体阳性神经元调控觉醒

  时间:2022-01-12   来源:基础医学院   点击:182
 

帕金森病(PD)的特征为基底神经节(BG)多巴胺能细胞进行性丢失,患者伴有严重的睡眠障碍,包括白天过度嗜睡等。背侧纹状体作为BG的主要信息入口,整合谷氨酸、多巴胺、腺苷等睡眠觉醒相关的神经递质及调质信息,提示其可能调控睡眠觉醒行为。




近日,复旦上医黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺D1受体(Dopamine D1 receptorD1R)阳性神经元参与觉醒的启动和维持。相关研究成果以《纹状体多巴胺D1受体阳性神经元促进小鼠觉醒》(Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice)为题,在线发表于《Current Biology》。


研究团队利用光遗传学、化学遗传学、光纤钙信号测定神经元活性和脑电/肌电记录等方法研究了背侧纹状体D1R神经元调控睡眠觉醒的作用及神经环路。结果发现光遗传学激活背侧纹状体D1R神经元诱导小鼠从非快眼动 (non-rapid eye movementNREM) 睡眠到觉醒的快速转变,而抑制纹状体 D1R 神经元活性,显著减少小鼠觉醒时长。结果提示纹状体D1R 神经元参与调控觉醒。


神经元钙活动结果显示:纹状体 D1R 神经元在觉醒期高度活跃,在NREM睡眠期安静。高频声音刺激、足底电刺激或喷气等提高小鼠觉醒度,均可活化纹状体 D1R 神经元。多通道光纤记录发现:纹状体D1R 神经元的活动与其上游核团神经元高度同步,包括前额叶皮层(prefrontal cortexPFC)和背内侧丘脑(mediodorsal thalamusMD)等。化学遗传学抑制上游PFCMD神经元活性,可减弱纹状体 D1R 神经元活动度。光遗传学激活上游通路(皮质-纹状体、丘脑-纹状体以及黑质-纹状体)可以诱导小鼠觉醒。研究纹状体 D1R 神经元下游通路,发现光遗传激活纹状体-苍白球内侧部 (entopeduncular nucleus, EP, also called GPi)和纹状体-黑质网状部 (substantia nigra pars reticulata, SNr),D1R 神经元释放GABA递质,抑制苍白球内侧部和黑质网状部的睡眠核团,可促进小鼠觉醒。以上结果表明:纹状体 D1R 神经元整合上游信号,通过下游核团(苍白球和黑质)调控小鼠觉醒。




图:纹状体多巴胺D1受体阳性神经元调控觉醒的机制

纹状体 D1R 神经元整合上游前额叶皮层(PFC)、背内侧丘脑(MD)和黑质致密部(substantia nigra pars compacta, SNc)信号,通过释放GABA抑制下游核团苍白球(EP)和黑质网状部(SNr),调控小鼠觉醒。


黄志力课题组聚焦BG调控睡眠觉醒的作用和机制研究。前期发现背侧纹状体 (Elife, 2017) 和腹侧纹状体伏隔核 (Nat Commun, 2017) 腺苷A2A受体神经元调控NREM睡眠;伏隔核D1R 神经元调节觉醒 (Nat Commun2018), 并参与七氟烷的麻醉苏醒(Curr Biol, 2021)


本研究揭示了背侧纹状体 D1R 神经元调控觉醒及神经环路机制,为觉醒调控体系增加了新核团,为相关疾病伴发睡眠障碍的治疗提供潜在策略。黄志力和曲卫敏教授为本文共同通讯作者,课题组董辉、陈泽卡、郭涵及袁向山为论文共同第一作者。该研究受国家自然科学基金和“脑科学与类脑研究”重大项目等基金支持。


文章信息及链接:

Hui Dong, Ze-Ka Chen, Han Guo, Xiang-Shan Yuan, Cheng-Wei Liu, Wei-Min Qu*, and Zhi-Li Huang*. Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice. Current Biology, 2022. https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.12.026



 
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