近日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队发布的一项研究成果显示，有“癌王”之称的胰腺癌可通过调控蛋白IGF2BP2（胰岛素样生长因子2 mRNA结合蛋白2）的表达水平，增强PD-L1在癌细胞质膜的富集，驱动免疫逃逸，进而导致胰腺癌免疫治疗失败；基于此，研究团队发现抑制这种蛋白可以促进癌细胞对免疫治疗的敏感度，这提示其可作为增强胰腺癌免疫治疗效果的潜在靶点，有望为未来提升胰腺癌免疫治疗提供一条新路径。国际学术期刊《胃肠病学》（Gastroenterology）刊登了这项重要研究。
据介绍，胰腺癌是一种典型的免疫“冷”肿瘤。“冷”主要表现为对免疫治疗不敏感，如效应性T细胞浸润缺乏、免疫抑制细胞及免疫耗竭分子富集。几乎所有临床试验均表明，胰腺癌难以从现行免疫治疗策略中获益；此外，胰腺癌微环境中间质比例高、纤维化严重，使其成为组织质地最“硬”的实体瘤之一。那么，胰腺癌的物理“硬”与免疫“冷”之间有什么关系，是否可以作为提升胰腺癌疗效的突破口？目前，两者间的调控关系尚未被充分揭示。
m⁶A是广泛存在于真核生物mRNA中的化学修饰，就像是为mRNA分子加上的小“标签”，在基因表达调控等过程发挥关键作用；在m⁶A中，“阅读蛋白”是一类能够识别m⁶A修饰位点的蛋白质，就像是“阅读”mRNA上m⁶A标记的“阅读器”，可以促成后续的一系列生物学效应。
通过多组学数据分析，研究团队发现m⁶A“阅读蛋白”IGF2BP2与胰腺癌免疫抑制微环境及不良预后密切相关。进一步功能实验表明，抑制蛋白IGF2BP2不仅在体外共培养模型中促进了肿瘤细胞对T细胞毒性的敏感程度，还可以在免疫正常小鼠中增强抗肿瘤反应。这提示IGF2BP2可作为增强胰腺癌免疫治疗效果的潜在靶点。
研究团队分析这种机制发现，IGF2BP2通过识别鞘磷脂合成酶SGMS2 mRNA上的m⁶A修饰位点，增强其mRNA稳定性并促进鞘磷脂合成；而鞘磷脂的升高有助于PD-L1在脂筏区的富集，从而促进免疫逃逸。此外，IGF2BP2的高表达受胰腺癌组织中高间质硬度调控，高硬度通过泛素化依赖机制维持IGF2BP2蛋白的稳定性。
此外，基于IGF2BP2和SGMS2的高表达特征，研究团队定义了“ISH”胰腺癌亚型（IGF2BP2/SGMS2-High）。临床随访发现，即便该类患者在早期接受根治性手术，其预后仍不理想，提示需在临床实践中将该类患者及时筛查出来。
研究团队开展进一步探索，以区分这类“最难治”的胰腺癌亚型。鉴于该亚型肿瘤普遍具有高间质比例，研究人员开发了一个结合超声内镜弹性成像和血清标志物的预测模型，能够准确识别该人群，进而实现更精准的分类而治。
肿瘤医院院长虞先濬教授表示，这项研究凸显了IGF2BP2/SGMS2功能轴在胰腺癌免疫逃逸中的重要功能意义，为未来增敏胰腺癌免疫治疗提供了一条崭新的策略途径；同时也定义了一种新的胰腺癌亚型，有助于临床中的有效精准治疗。
据了解，为提升胰腺癌疗效，虞先濬带领肿瘤医院研究团队通过系列基础临床转化研究，建立了个体化手术和综合治疗策略，显著延长胰腺癌患者生存期，胰腺恶性肿瘤患者3年生存率达56.8%，赶超国际先进国家水平；肿瘤医院胰腺外科每年进行手术的胰腺恶性肿瘤近3000例，已成为国内领先、世界一流胰腺癌诊治中心和胰腺癌诊疗领域的标杆，为无数患者带来生命的希望。
原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40158738/
