增强子是关键的远端表观元件，激活状态的增强子会转录出一段非编码RNA，即增强子RNA（eRNA），它们在基因表达调控中扮演着至关重要的角色。eRNA具有较高的组织和细胞特异性，且与肿瘤微环境中免疫细胞的浸润密切相关。同时，eRNAs与多种抗癌药物的敏感性存在联系。系统地研究eRNAs在癌症免疫治疗中的功能，对于在大规模癌症患者中筛选联合治疗药物具有重要意义。
2025年4月15日，复旦大学基础医学院生化系/代谢分子医学教育部重点实验室的张朝团队与病理系的刘秀萍教授、王宇翔青年研究员合作在Cancer Research上发表了题为Characterization of an Enhancer RNA Signature Reveals Treatment Strategies for Improving Immunotherapy Efficacy in Cancer的研究，利用eRNA在肿瘤免疫微环境中的特性，建立了eRNA免疫治疗预测分数eRNA immunotherapy signature (eRIS)，eRIS可以用来表征免疫治疗的反应率和预测提高免疫治疗反应的联用药物，表现出良好的临床应用潜力。
本研究通过综合分析来自超过10,000个TCGA样本的eRNA表达数据与肿瘤浸润免疫细胞的丰度，发现eRNA的表达与免疫细胞类型的分布关系，揭示了eRNA通过与肿瘤免疫细胞的相互作用，能够促进肿瘤免疫反应的强化，特别是在肿瘤免疫微环境中发挥重要调节作用。研究人员进一步发现，某些eRNA在免疫细胞中的表达变化可能是肿瘤免疫逃逸的关键因素，这为eRNA在免疫治疗中的应用提供了理论基础。
在此基础上，研究团队开发了eRNA免疫治疗标志物（eRIS）系统，这一评分系统能够精准预测免疫治疗的反应效果，即高eRIS的患者在接受免疫治疗时表现出更好的反应率。研究结果表明，eRIS不仅能有效区分免疫治疗响应良好的患者与不良反应患者，还能为免疫治疗方案的个性化制定提供依据。
进一步，通过对eRIS与免疫治疗药物的药物敏感性进行相关性分析，研究团队预测了潜在提高免疫治疗反应率的联用药物。并在低级别胶质瘤（LGG）IDH突变型和IDH野生型肿瘤中，分析了vorinostat与anti-PD-1这一组合的联合疗效，明确了联合治疗相比单药组和安慰剂组不仅能够显著提高免疫细胞的浸润，抑制肿瘤生长，还能显著提高小鼠的生存率。
针对免疫细胞丰度变化的分析显示，联合治疗组的CD8+T细胞、CD3+细胞、CD45+细胞和IBA1+细胞的丰度均显著增加，证实了肿瘤微环境中T细胞和巨噬细胞丰度的增加，验证了eRIS作为免疫治疗反应标志物的有效性，特别是在肿瘤微环境中eRIS能够准确反映免疫细胞在肿瘤微环境中的变化。这一特性为eRIS在临床中的应用奠定了基础，为未来免疫治疗的个体化精准医疗提供了新的思路。
图1. eRIS筛选到的免疫治疗联用药物在不同癌种和肿瘤亚型中的关联图谱
复旦大学基础医学院张朝、王宇翔青年研究员，印第安纳大学韩冷教授，和复旦大学基础医学院刘秀萍教授为共同通讯作者。基础医学院博士研究生张晨阳和陈艳艳为该论文的共同第一作者。复旦大学基础医学院生化系的文波教授和刘赟教授，以及附属华山医院的齐曾鑫和袁一帆医生为本研究提供了大力支持。
据介绍，张朝课题组致力于整合计算生物学与多组学方法，探索健康及复杂疾病组织中关键调控分子与远端调控元件的动态变化与功能机制，在Nature Communications (2019), Nucleic Acids Research (2021, 2022), Cancer Research (2022), Advanced Science (2023)，Cell Discovery (2024)，Science Advances (2025) 等期刊发表了多篇研究成果，团队这项研究是使用eRNA辅助肿瘤免疫治疗方面的首次尝试。该工作得到来自国家自然科学基金，上海市科委等项目的支持。
原文链接：https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-2289
