乙肝病毒（HBV）感染是全球范围内重要的公共卫生问题，约有2.4亿人处于慢性感染状态，长期可进展为肝硬化及肝细胞癌，每年导致超过65万人死亡。HBV感染的肝细胞除产生完整病毒外，还大量分泌不具感染性的HBsAg亚病毒颗粒，其数量可达完整病毒的100～1000倍。在急性感染自限性清除过程中，HBsAg通常会从血液中完全消失，并伴随产生抗-HBs抗体。临床上，HBsAg的持续性清除（无论是否伴随抗-HBsAg产生）被视为慢性乙型肝炎“功能性治愈”的关键标志。然而，现有抗病毒治疗手段难以有效清除HBsAg，因而难以实现功能性治愈。因此，深入理解HBV感染过程中机体如何清除HBsAg，可能为根除慢性感染提供新的治疗策略和靶点。
T细胞介导的免疫应答在病毒清除中发挥关键作用，其中CD8+ T细胞是主要的效应细胞，而CD4+ T细胞不仅通过辅助功能协调CD8+ T细胞和B细胞应答，还能直接发挥抗病毒效应。T细胞应答的有效启动依赖于专职抗原递呈细胞（APCs）对病毒抗原的递呈。目前对于病毒抗原递呈路径的认识主要来自对组织嗜性广泛的模式病毒或含佐剂疫苗的研究。与这些情形不同，HBV具有高度的肝细胞嗜性，仅感染肝实质细胞，且在感染过程中产生的天然免疫激活信号较弱。在此背景下，HBsAg产生后如何被有效递呈给T细胞，尤其是涉及的细胞类型及其递呈路径，迄今仍不清楚。
2025年5月17日，复旦大学基础医学院医学分子病毒学教育部/卫健委/医科院重点实验室李建华、袁正宏团队在《自然-通讯》（Nature Communications）发表题为 “Hepatitis B virus surface antigen drives T cell immunity through non-canonical antigen presentation in mice”的研究论文。该研究结合临床样本和多种HBV临床前动物模型，包括高压水动力注射建立的HBV基因转染小鼠模型（pHBV1.3和prcccDNA），以及重组腺病毒（Ad-HBV）和腺相关病毒（AAV8-HBV）感染模型，从细胞与分子层面系统解析了HBsAg是由哪类抗原递呈细胞（Who）、在何种组织环境中（Where）、通过何种机制（How）递呈给T细胞，从而诱导特异性T细胞免疫应答。
该研究发现，HBsAg在肝细胞内生产后，肝内Batf3+XCR1+CCR7⁻的I型常规树突状细胞（cDC1）是诱导HBsAg特异性CD8+ T细胞应答的关键抗原递呈细胞。不同于经典的“交叉递呈”（cross-presentation）路径，这些肝内常驻的cDC1并不依赖自身对HBsAg的摄取及加工后通过MHC-I进行递呈，而是通过“交叉穿戴”（cross-dressing）机制，从邻近的辐射抵抗性细胞（如肝窦内皮细胞和肝细胞）直接获取已加载HBsAg肽的MHC-I复合物，实现抗原递呈并驱动CD8+ T细胞的增殖与分化。进一步研究表明，cDC1高表达的黏附分子ALCAM可与CD8+ T细胞表面的CD6相互作用，提供额外的共刺激信号，进一步增强T细胞的增殖效应。
该研究进一步发现，在HBsAg进入脾脏和肝引流淋巴结等次级淋巴器官后，承担抗原递呈任务的“主角”并非常规树突状细胞（cDC），而是滤泡区的B细胞。为探究B细胞如何获取并递呈HBsAg，我们构建了表达HBsAg特异性BCR的小鼠模型。尽管HBsAg颗粒直径约为22 nm，远超传统认为可被动扩散进入滤泡的分子尺寸阈值（约5.5 nm），实验结果显示其仍能成功进入滤泡并被B细胞原位捕获。被激活的B细胞随后分泌CCL3/4，趋化组成性表达CCR5的初始CD4+ T细胞迁移至滤泡内并与之接触，启动初步激活过程（第一阶段）；此后，B细胞与初步激活的CD4+ T细胞在EBI2–7α,25-HC轴的介导下共同迁移至滤泡间区，进一步相互作用，促进CD4+ T细胞向Tfh细胞及其他效应亚群分化（第二阶段）。在这一过程中，CD80/CD86–CD28和Itgb2–Itga1等分子也提供了关键的共刺激信号，促进CD4+ T细胞的持续激活与分化。
研究系统解析了HBsAg介导T细胞免疫激活的抗原递呈机制，填补了该领域长期未解的关键空白，重塑了对HBV特异性T细胞应答启动路径的经典认知，为开发更有效的治疗性疫苗与精准免疫干预策略提供了重要理论支撑。
HBsAg抗原递呈路径示意图（与经典路径对比）
复旦大学基础医学院李建华研究员和袁正宏教授为本文的共同通讯作者，基础医学院博士生李晓芳（现为博士后）和孙文轩为共同第一作者。复旦大学附属华山医院张继明教授团队在本研究的临床样本获取方面提供了重要支持。该研究工作得到了国家自然科学基金、科技部重点研发计划等项目的资助，并获得复旦大学基础医学院及上海市重大传染病和生物安全研究院大型仪器共享平台的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-59985-8
