海马作为学习和记忆的关键脑区，在啮齿类动物个体生命的全程持续进行神经发生。小鼠海马齿状回神经发生依赖于胚胎神经干细胞（Embryonic neural stem cells, eNSCs）向成年神经干细胞（Adult neural stem cell, aNSCs）的正常转变。海马齿状回神经干细胞在转录水平与星形胶质细胞具有高度相似性。然而，在海马发育过程中，胚胎神经干细胞如何被精确调控分化为具有持续自我更新能力的成年神经干细胞，而非终末分化的星形胶质细胞的分子机制尚不清楚。
2025年7月23日，复旦大学脑科学研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室解云礼课题组，在《美国国家科学院院刊》（PNAS）杂志上发表题为《SETDB1通过代谢调控确保齿状回中胚胎至成年神经干细胞的连续性》（“SETDB1 ensures the continuity of embryonic to adult neural stem cells through metabolic alterations in the dentate gyrus”）的研究论文，该研究深入解析了表观遗传调控因子——组蛋白甲基转移酶SETDB1调控海马齿状回区域星形胶质细胞发生的关键分子机制。
研究发现，表观遗传因子SETDB1的缺失虽不影响胚胎神经干细胞的增殖、迁移、凋亡等基本活动，却会阻断其向成年神经干细胞的转变进程。这些细胞在缺失Setdb1后异常分化为星形胶质细胞，最终导致齿状回结构发育异常。通过多组学联合分析（RNA-seq/scRNA-seq/ATAC-seq/CUT&Tag），发现SETDB1缺失会导致放射状胶质细胞的线粒体形态变短，同时异常激活氧化磷酸化通路。进一步研究表明，SETDB1通过调控下游基因Cox6b2影响该过程。这些结果揭示了SETDB1通过调控Cox6b2介导的线粒体功能和代谢稳态，从而影响小鼠海马发育过程中齿状回星形胶质细胞命运决定的分子机制。
SETDB1通过对氧化磷酸化的调控从而决定齿状回星形胶质细胞命运的模式图
复旦大学脑科学研究院博士生黄云云和硕士生朱悦为文章的共同第一作者，通讯作者为解云礼研究员，朱月妍博士和江燕研究员参与协助课题完成。该研究得到STI2030重大项目、国家自然科学基金等资助。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2424315122
