2025年10月8日，复旦大学基础医学院生物化学与分子生物学系卫功宏团队在Nature Communications期刊上发表了题为“Combined SNPs sequencing and allele specific proteomics capture reveal functional causality underpinning the 2p25 prostate cancer susceptibility locus”的研究论文。该研究通过整合高通量SNPs-seq技术与等位基因特异性蛋白质组学分析，系统解析了前列腺癌风险位点2p25的功能机制，首次揭示了转录因子USF1通过结合风险等位基因rs4519489-A上调致癌基因NOL10的表达，进而驱动前列腺癌进展的分子通路。
前列腺癌是全球男性中第二大常见癌症，遗传因素在其发生发展中起重要作用。尽管全基因组关联研究已发现数百个前列腺癌风险位点，但其功能机制大多不明。研究团队通过前期工作，开发了高通量SNPs-seq技术，能够在全基因组范围内筛选具有等位基因特异性蛋白结合差异的功能性单核苷酸多态性。在本研究中，研究人员锁定位于2p25区域NOL10基因内含子区的rs4519489为关键功能性SNP，发现其风险等位基因A与转录因子USF1结合更强，进而增强NOL10的表达。
通过多中心临床队列分析，研究证实rs4519489-A基因型与NOL10高表达显著相关，且两者均与前列腺癌的恶性临床特征（如高Gleason评分、淋巴结转移、生化复发）及不良预后密切相关。功能实验表明，NOL10通过调控细胞周期相关通路（如E2F靶标与G2M检查点）促进前列腺癌细胞增殖、迁移与侵袭。动物模型及类器官实验进一步验证了NOL10的致癌作用。
此外，研究团队利用非偏倚蛋白质组学筛选技术，发现USF1是介导rs4519489等位基因特异性调控的关键转录因子。USF1不仅在临床样本中与NOL10表达呈正相关，其自身高表达也与患者预后不良相关。体内外功能实验证实USF1具有促进肿瘤生长的作用。更重要的是，NOL10与USF1的共高表达展现出更强的预后预测能力，提示二者在前列腺癌进展中具有协同作用。
综上，本研究创新性地揭示了前列腺癌的遗传易感性机制，并将“rs4519489–USF1–NOL10”调控轴确立为一个极具潜力的生物标志物与治疗靶点，为推进前列腺癌的精准诊疗开辟了新路径（见图1）。
图1 rs4519489–USF1–NOL10调控轴驱动前列腺癌进展的模式图
复旦大学基础医学院卫功宏教授、张朋青年副研究员及莫菲特癌症中心王亮教授为本文的共同通讯作者。复旦大学基础医学院博士生董丹丹和王子贤为共同第一作者。该研究获得了国家自然科学基金、国家重点研发计划、上海市国际科技合作项目等支持。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-64005-w
