近日，复旦大学附属肿瘤医院药剂科主任刘继勇教授领衔团队发表最新研究成果，报道了一种基于人参来源纳米囊泡的工程化仿生递药系统G-NVs-MCSP/pTP。该系统通过靶向递送线粒体定向雷公藤甲素前药，并协同调控肿瘤免疫微环境，在多种黑色素瘤模型中展现出显著的抗肿瘤效果与良好的生物安全性，为转移性黑色素瘤的精准免疫治疗提供了新的研究思路。该项成果在国际权威期刊Advanced Functional Materials（中科院一区TOP）上发表，影响因子19分。
直面临床难题，转移性黑色素瘤治疗亟需多机制协同策略
恶性黑色素瘤是一类高度侵袭性的皮肤肿瘤，具有进展快、转移早、死亡率高等特点。尽管免疫检查点抑制剂的应用显著改善了部分患者的预后，但在临床实践中，仍有相当比例的患者因肿瘤异质性强、免疫抑制性肿瘤微环境显著以及远处转移灶治疗响应差，难以获得稳定而持续的治疗效果。
雷公藤甲素（Triptolide，TP）是一种来源于中药雷公藤的天然小分子化合物，已被证实可通过线粒体通路诱导肿瘤细胞凋亡，并触发免疫原性细胞死亡，从而激活抗肿瘤免疫反应。然而，其系统毒性大、体内半衰期短、治疗窗狭窄，严重限制了进一步应用。
“如何在降低毒性的同时，充分发挥雷公藤甲素的抗肿瘤与免疫调节潜力，是亟需解决的关键科学问题。”刘继勇教授说。
（多功能靶向递送平台（G-NVs-MCSP/pTP）的构建及其通过免疫激活、凋亡诱导和转移抑制三重协同策略对抗转移性黑色素瘤的示意图）
技术创新突破，工程化人参囊泡实现“靶向递送+免疫重塑+抗转移”三重协同
针对上述瓶颈，研究团队设计并构建了一种融合人参来源纳米囊泡（G-NVs）、线粒体靶向雷公藤甲素前药（pTP）以及黑色素瘤特异性单链抗体 MCSP-scFv 的多功能递药系统 G-NVs-MCSP/pTP，刘继勇教授指出，此项研究成果的技术优势主要体现在三个方面。“第一是实现线粒体定向递药与“增效减毒”。研究团队利用黑色素瘤细胞脂肪酸代谢活跃的特征，将雷公藤甲素与棕榈酸偶联形成前药 pTP，使其更易被肿瘤细胞摄取并在线粒体内释放活性药物，从而显著延长体内半衰期，降低心、肝、肾等器官毒性。”刘继勇教授介绍，“第二是赋予囊泡主动靶向与抗转移能力。通过在囊泡表面功能化修饰识别黑色素瘤高表达分子MCSP的单链抗体，递药系统可选择性富集于肿瘤及转移灶，并通过干预FAK/MAPK等信号通路抑制肿瘤侵袭与转移。第三是协同重塑肿瘤免疫微环境。”团队研究后发现，人参来源囊泡本身具有免疫调节活性，可诱导肿瘤相关巨噬细胞向促炎性M1表型极化；与此同时，pTP在肿瘤细胞中诱导免疫原性细胞死亡，促进树突状细胞成熟及T细胞浸润，从而形成多通路协同的抗肿瘤免疫应答。
多模型验证，有效性与安全性获得系统性证据支持
在多种动物模型中，G-NVs-MCSP/pTP展现出稳定而显著的治疗优势。研究团队在皮下移植瘤模型、免疫系统人源化模型以及患者来源异种移植（PDX）模型中观察到，该系统可显著抑制肿瘤生长、减少转移负荷，并明显延长模型动物的生存期。
在安全性方面，与游离雷公藤甲素相比，G-NVs-MCSP/pTP 显著降低了系统毒性。连续给药实验显示，模型动物体重、血液学指标及主要脏器组织学检查均未见明显异常，验证了其良好的生物相容性与长期耐受性。
临床研究和转化，为仿生递药系统与中药活性成分转化提供新范式
“本研究构建了一种基于植物来源囊泡的工程化递药平台，实现了抗肿瘤药物、免疫调节和抗转移机制的有机整合。”刘继勇教授表示，该研究不仅为雷公藤甲素类药物的安全、高效递送提供了可行策略，也为功能化植物囊泡在肿瘤治疗中的开发与转化提供了实验依据。
研究团队认为，该多机制协同递药模式有望为转移性黑色素瘤等难治性肿瘤的精准治疗提供新的药学思路和技术路径。
本研究由复旦大学附属肿瘤医院牵头完成，李爱雪、顾永卫为第一作者，刘继勇教授为通讯作者，相关工作得到国家自然科学基金、国家重点研发计划及上海市科委等项目支持。
据了解，刘继勇教授团队长期从事基于临床需求的新型抗肿瘤药物递送系统研究，取得了多项创新性成果，以通讯作者身份在Drug Resist Update、Sci Adv、Adv Sci、Acta Pharm Sin B、Biomaterials、J Control Release等国际重要刊物上发表论文。团队研发的预防“炎—癌”转化的2项发明专利实现成果转化，合同金额1000万元，形成广泛的学术影响力和临床价值。
原文链接：http://doi.org/10.1002/adfm.202527351
