耳朵就像一套精密的声音传输系统，外界声音能正常传入，内耳“接收器”也完好无损，可负责将声音信号传给大脑的“信号中转站”却失灵了——这就是OTOF 先天性耳聋。一种让人天生就听不清、甚至完全听不见的致残性疾病，曾让无数家庭陷入绝望。
北京时间4月22日晚23时，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授领衔的先天性耳聋基因治疗多中心临床研究，在《自然》（Nature）杂志在线发表。这项针对OTOF先天性耳聋的基因治疗研究，发布了长达2.5年的结果，还找到了预判治疗效果的核心生物标志物。这不仅是全球耳聋基因治疗领域开展最早、纳入患者最多、随访时间最长的临床研究，更覆盖了9个月至32岁的患者，从创新研发到临床应用，为先天性耳聋治疗打开全新局面。
无声之痛，2600万患者的困境，多年无药可解
据统计，全球先天性耳聋患者达2600万，其中由OTOF基因突变引起的DFNB9型耳聋，是最严重的类型之一。“这类患者往往一出生就伴有双侧重度至完全感音神经性耳聋，听不到声音，就无法形成语言，进而影响认知发育，生活在无声世界里。”团队成员、复旦大学附属眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主任医师、教授舒易来表示，长期以来，先天性耳聋没有任何获批的治疗药物。
为打破这一局面，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来、李华伟团队深耕耳聋基因治疗领域多年，牵头攻克了一系列关键技术难题，成功研发出安全有效的OTOF基因治疗药物体系。“我们的目标很简单，就是让这些天生失聪的人，能像正常人一样听见声音、开口说话。”舒易来介绍，2022年，团队率先开展全球首个先天性耳聋基因治疗临床试验，成功让耳聋患者恢复听力、言语和声源定位能力，相关成果于2024年发表在《柳叶刀》（The Lancet）、《自然-医学》（Nature Medicine）等期刊，并被《柳叶刀》选为封面导读，国际同行评价其“为耳聋治疗提供了范式变革”。
多中心联手攻关，跨年龄段验证奇效
在前期研发和临床试验的基础上，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院牵头，联合北京协和医院、四川大学华西医院等全国7家三甲医院，共同开展更大规模的多中心临床试验，进一步验证疗法的适用性与长效性。“我们纳入了9个月婴儿到32岁成人的42名患者，覆盖婴幼儿、儿童、青少年与成人，希望全面探究治疗效果，让这项技术能惠及更多群体。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科主治医师程晓婷表示，研究团队开展了长达2.5年的持续跟踪随访，系统记录每一位患者的听力恢复、言语能力变化，首次完整梳理出听力与言语改善的长期规律。
临床数据交出了一份亮眼答卷，整体治疗有效率达90%，患者听力水平呈现持续稳定上升趋势。核心听力指标改善显著，患者听觉脑干反应（ABR）平均阈值从给药前的>97 dB nHL，提升至随访2.5年时的42 dB nHL；多频稳态诱发电位（ASSR）阈值从>96 dB nHL，改善至44 dB nHL；行为测听阈值从>96 dB HL，优化至37 dB HL。“随访达2.5年的有效患者中，100%能听清日常交谈，57%能捕捉图书馆级别的轻微背景音，43%能听见耳语。”团队成员、眼耳鼻喉科医院耳鼻喉科博士生蒋罗颖说。
治疗有效患者的ABR、ASSR及行为测听阈值（从给药前至随访2.5年）
令人振奋的是，这项研究证实基因治疗对成年先天性耳聋患者同样有效，这一结果打破了行业固有认知。3名20岁以上成年患者中，2人听力明显改善：32岁患者治疗1年后，ABR听力阈值提升27 dB nHL；20岁患者治疗13周后，ABR阈值提升20 dB nHL，证实了基因治疗对成年耳聋患者的价值。
团队还首次锁定三大影响疗效的关键因素，为精准施治提供科学依据。一是年龄，0.5至3岁低龄患儿治疗有效率达100%，未成年患者获益更显著；二是畸变产物耳声发射（DPOAE），作为评估耳蜗外毛细胞功能的重要指标，给药前在更多频率引出DPOAE反应的患者，治疗后听力恢复效果更好；三是基因突变类型，它会影响行为学测听阈值的恢复程度，但不影响治疗是否有效。相关发现为临床选择合适患者、制定个性化方案提供了依据。
年龄、DPOAE及基因突变类型与治疗效果关系
全链条体系护航，安全长效惠及患者
听力的稳步恢复，彻底改写了患者的人生轨迹。“伴随听力好转，孩子们慢慢开口说话，尤其是嘈杂环境中的言语识别能力持续提升，真正实现自然听觉，顺利融入学习、工作和社交生活。”团队成员、眼耳鼻喉科医院副研究员陈玉鑫表示，更令人安心的是，这项基因治疗表现出良好的长期安全性，所有参与患者均未出现剂量限制性毒性和严重不良事件，为后续临床普及应用筑牢了安全底线。
亮眼疗效的背后，是舒易来、李华伟团队多年打磨的完整耳聋基因治疗技术体系。针对OTOF基因序列过大、单一载体无法递送的行业难题，团队创新采用双AAV载体拆分递送策略，精准实现耳蜗内目标基因的重组表达；搭配自主研发的精准微创耳部给药路径与专用器械，解决了耳蜗位置深、靶向给药难的临床痛点，同时通过基因编辑技术实现精准修复，全程兼顾疗效与安全性。
团队成员于基因治疗后合影
凭借领先成果，团队还牵头联合中国、西班牙、英国、美国、韩国和德国等6国46位专家，制定全球首个先天性耳聋基因治疗国际专家共识，为全球该领域规范化发展提供统一标准，让中国方案走向世界。
“医院正全力支持团队持续研发和优化方案，拓展至更多耳聋类型以及视觉、嗅觉等领域。”眼耳鼻喉科医院院长周行涛表示，医院已获批上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室，未来将依托这一平台，合力推动基因治疗、细胞治疗等先进技术在更多疾病领域落地应用，让前沿科技造福更多患者。
2025年2月，上海市罕见病基因编辑与细胞治疗重点实验室（筹）成立
复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授、李华伟教授，哈佛大学医学院Zheng-Yi Chen教授、北京协和医院冯国栋教授、中南大学湘雅二院汪芹教授、重庆市人民医院袁伟教授，四川大学华西医院赵宇教授、南昌大学第一附属医院熊园平教授、南华大学附属第二医院石大志教授为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院蒋罗颖博士生、程晓婷主治医师、吕俊住院医师、陈玉鑫副研究员、陈小蕴博士生，郑州大学第一附属医院翟荣群主治医师，北京协和医院张立芹主治医师为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-026-10393-y
