心血管疾病是全球居民死亡的首要原因。心力衰竭（心衰）是各类心血管疾病的终末阶段。心衰患者血浆白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素-6（IL-6）等炎症标志物水平与心衰严重程度及预后呈正相关，并促进心衰的发生和发展。深入阐明心衰炎症反应激活的分子机制，对于发现新治疗靶点、改善患者预后具有重要意义，然而目前调控心衰炎症反应的具体分子机制仍不明确。
近日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队联合复旦大学附属中山医院李军、戴宇翔团队在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志在线发表题为《LTBP4缺失抑制心肌细胞NLRP3炎症小体激活并减轻雄性小鼠心力衰竭》（"LTBP4 deficiency inhibits NLRP3 inflammasome activation in cardiomyocytes and attenuates heart failure in male mice"）的研究论文。该研究发现，潜在转化生长因子β结合蛋白4（LTBP4）作为心肌细胞中NLRP3炎症小体激活的关键调控分子，可促进NLRP3炎症小体活化，进而加速心衰的发生与发展，提示LTBP4有望成为心衰防治的新靶标。
LTBP4作为细胞外基质重要组成成分，在细胞内的功能尚不清楚。研究人员发现，心力衰竭患者血浆及心肌细胞中LTBP4水平显著上调，且患者血浆LTBP4水平与炎症因子IL-1β呈显著正相关。在压力超负荷诱导的心衰小鼠模型中，心肌特异性敲除Ltbp4可显著降低小鼠血浆IL-1β水平，改善心肌收缩功能，减轻心肌纤维化程度，从而延缓心衰的进展。基因转录组测序分析进一步表明，小鼠心肌细胞特异性敲除Ltbp4后，NLRP3炎症小体相关基因的表达显著下降。
机制研究表明，在血管紧张素II刺激下，心肌细胞内的LTBP4通过动力蛋白（dynein）被募集至微管组织中心，LTBP4随后促进NLRP3向微管组织中心定位，并增强NLRP3和NIMA相关激酶7（NEK7）之间的相互作用。其中，LTBP4的1574-1624氨基酸区域是其与NEK7相互作用的关键结构域。此外，LTBP4还在转录水平上调NLRP3的表达。LTBP4的上述作用激活了NLRP3炎症小体信号通路，进而促进心肌细胞炎症并加剧细胞死亡，进而促进了心衰的发生与发展。
该研究系统阐明了“LTBP4-NLRP3-NEK7”信号轴在心衰炎症调控中的关键作用，揭示了心肌细胞内LTBP4作为炎症小体激活关键调控分子，通过促进NLRP3炎症小体定位和活化进而促进心衰发生发展的分子机制，为心衰患者提供了新的诊断生物标志物和治疗策略。
LTBP4介导心肌细胞NLRP3炎症小体激活和心力衰竭发生的模式图
复旦大学基础医学院孟丹教授、郭阶雨博士后，复旦大学附属中山医院李军和戴宇翔主任医师为论文的共同通讯作者，复旦大学基础医学院博士生马思雨、姜楠及中山医院博士生左政为论文的共同第一作者，复旦大学为第一作者单位。该研究还得到了复旦大学附属中山医院吴剑研究员，奥地利格拉茨医科大学Elena Osto教授的大力支持。该研究受到国家自然科学基金委，上海市科委以及中国博士后基金等项目的资助。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-73125-w
