促进血管再生，改善缺血心肌的血流灌注，是心肌梗死（心梗）后心脏功能恢复的关键环节。当前，经皮冠状动脉介入治疗等血运重建策略虽显著改善了患者的生存率与预后，但治疗后主要不良心血管事件的发生率仍很高。因此，深入探索心梗后血管再生的分子调控机制，发掘具有干预潜力的新靶点，具有重要的基础研究价值与临床转化意义。
2026年7月3日，复旦大学基础医学院孟丹教授团队联合复旦大学附属中山医院姜红、王利新、李军主任医师团队，在《自然·通讯》（Nature Communications）杂志在线发表了题为《PCSK5促进心肌梗死后血管再生和心脏修复》（PCSK5 Promotes Angiogenesis and Cardiac Repair After Myocardial Infarction）的研究论文。该研究表明，通过靶向内皮细胞递送前蛋白转化酶5（PCSK5），可显著促进小鼠心梗后缺血区血管再生，并有效改善心脏收缩功能。司美格鲁肽可上调内皮细胞PCSK5的表达，从而增强心梗后血管再生修复能力。该研究明确了PCSK5作为一种新型促血管生成因子，在调控血管再生及心肌损伤后修复中的关键作用，为心梗等缺血性疾病的防治提供了潜在新靶点和干预策略。
通过整合分析人和小鼠心梗后转录组测序数据，研究人员筛选出PCSK5作为潜在的促心脏再生修复相关因子。PCSK5属于前蛋白转化酶家族，可通过水解生长因子、细胞外基质蛋白等底物进而调控其生物学功能，但其在血管再生中的作用尚不清楚。进一步检测心梗患者及心梗模型小鼠的心脏组织发现，PCSK5在梗死区及梗死交界区的内皮细胞中表达显著上调。此外，急性心梗患者血浆PCSK5水平可作为评估心梗患者预后的潜在生物标志物。
为明确PCSK5在组织缺血后血管再生中的功能，研究人员在小鼠心肌梗死及下肢缺血损伤模型中，发现血管内皮细胞特异性敲除PCSK5可显著抑制缺血区血管新生，并导致组织修复恶化。相反，血管内皮细胞特异性递送PCSK5可以通过促进血管再生，有效改善心梗小鼠的心脏收缩功能。此外，利用人脐静脉内皮细胞、人冠状动脉内皮细胞及小鼠肺血管内皮细胞，也发现PCSK5可促进VEGF信号通路激活和内皮细胞的增殖、迁移及管腔形成。
机制上，研究人员发现PCSK5主要通过VEGFA信号通路发挥促血管再生的作用。PCSK5可直接对VEGFA进行蛋白水解加工，进而激活VEGFA下游信号通路。PCSK5蛋白的第158位精氨酸和第164位的天冬酰胺对其介导VEGFA的水解加工以及血管生成反应至关重要。
司美格鲁肽可降低心梗死亡率并增强缺血心肌的血流灌注，但机制不明。研究人员筛选潜在PCSK5的激动剂发现，司美格鲁肽可显著促进血管内皮细胞PCSK5表达，急性心梗患者血浆PCSK5水平与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平正相关。司美格鲁肽促进内皮细胞管腔形成、迁移和增殖的作用在敲低PCSK5后显著减弱，表明PCSK5部分介导了司美格鲁肽的促血管生成效应。司美格鲁肽促进小鼠心梗后血管再生的作用部分依赖于内皮细胞PCSK5，进一步明确了调控PCSK5表达的药理学意义。
图：PCSK5促进心肌梗死后血管再生和心脏修复的机制图
综上，本研究发现PCSK5是一种缺血损伤诱导的内皮源性促血管生成因子，其靶向递送可促进小鼠心脏损伤后修复，有效改善心脏功能。心梗后司美格鲁肽的促血管再生作用部分是由内皮细胞PCSK5介导的。PCSK5有望成为缺血性心血管疾病治疗干预的潜在新靶点。
复旦大学基础医学院郭阶雨博士后、马思雨博士研究生、马景华博士研究生和复旦大学附属中山医院刘明副主任医师为本文共同第一作者，复旦大学基础医学院孟丹教授、复旦大学附属中山医院姜红主任医师、王利新主任医师和李军主任医师为本文通讯作者。该研究还得到了复旦大学附属中山医院戴宇翔主任医师、奥地利格拉茨医科大学Elena Osto教授和加州大学圣地亚戈分校史允中教授的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-72148-7
