细菌感染，尤其是耐药菌引起的肺部感染，仍是全球公共卫生领域面临的重要挑战。尽管疫苗接种能有效降低感染风险，但针对许多临床重要呼吸道细菌病原体，目前仍缺乏有效的疫苗策略。同时，传统疫苗主要依赖适应性免疫发挥保护作用，而免疫建立通常需要数天至数周时间，形成接种后的“免疫空窗期”，使机体在感染早期仍面临风险。因此，开发能够快速建立保护并诱导长期免疫的新型疫苗技术，对于呼吸道感染防控具有重要意义。
近日，复旦大学基础医学院药理学系占昌友、魏晓丽、张醉合作在《自然·通讯》（Nature Communications）在线发表题为“Pulmonary mRNA-LNP vaccines for rapid and durable protection against bacterial infection”的研究论文。该研究利用团队自主设计合成的新型可电离脂质，构建了一种具有高效肺部递送和局部选择性表达能力的mRNA脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）系统，突破了传统疫苗主要依赖适应性免疫建立后发挥保护作用的模式，开发了一种新型肺部接种mRNA-LNP疫苗策略。研究发现，该疫苗能够实现感染早期的即时抗菌防御，并进一步诱导长期多维适应性免疫保护，建立了覆盖感染全过程的“双阶段免疫防御”新模式。
研究发现，与传统肌肉注射疫苗主要依赖适应性免疫建立保护不同，肺部吸入式mRNA-LNP疫苗能够在接种后快速启动肺部免疫防御。在接种后1–7天内，该疫苗即可诱导抗原非依赖性的早期抗菌保护，有效降低感染早期细菌负荷，弥补传统疫苗接种后的免疫空窗期。未包载mRNA的空载LNP本身也能够显著增强早期抗菌保护作用，提示LNP不仅作为mRNA递送载体，同时具有重要的免疫调节功能。
为进一步解析肺部mRNA-LNP疫苗实现快速保护的作用机制，研究团队开展了深入研究。结果显示，疫苗接种后，中性粒细胞和巨噬细胞的细菌吞噬能力显著增强，而这种保护效应并非来自免疫细胞数量增加，而是由于细胞功能状态发生快速重塑。通过特异性耗竭实验，研究证实中性粒细胞和巨噬细胞均是疫苗介导早期抗菌保护的重要效应细胞。进一步研究表明，肺部mRNA-LNP递送能够短暂激活多种免疫调节信号，包括IL-6、CXCL-1、G-CSF以及I型干扰素相关通路，促进先天免疫细胞进入功能增强的“预激活”状态。单细胞转录组分析发现，mRNA-LNP可重塑中性粒细胞和巨噬细胞的转录程序，增强干扰素刺激基因（ISGs）等相关通路，使免疫细胞在炎症信号恢复后仍保持较高水平的抗菌功能。这些发现揭示了肺部mRNA-LNP疫苗通过调控先天免疫细胞功能，在适应性免疫建立前快速形成抗菌防线的重要机制。
随着免疫反应进一步发展，该疫苗可诱导多层次的抗原特异性适应性免疫，包括肺部黏膜免疫、系统性体液免疫以及细胞免疫反应。与经典LNP递送体系相比，该团队构建的新型肺部递送系统在免疫激活和保护效果方面展现出更优潜力。在动物感染模型中，该疫苗不仅能够保护实验室模式菌株感染，同时对临床分离耐药铜绿假单胞菌感染也表现出持续保护作用。此外，与肌肉注射相比，肺部局部接种能够诱导更强的呼吸道免疫保护。
图1：肺部mRNA-LNP疫苗示意图
图2：肺部mRNA-LNP疫苗激活先天免疫并诱导长期适应性免疫的机制图
综上，该研究揭示了一种融合先天免疫快速防御与适应性免疫长期保护的新型疫苗设计模式，为突破传统疫苗免疫建立缓慢的问题提供了新的研究方向。该成果不仅为呼吸道细菌感染疫苗研发提供了新的理论依据，也为未来开发针对更多呼吸道病原体的mRNA疫苗策略提供了重要参考。
复旦大学基础医学院魏晓丽青年研究员、占昌友教授、张醉副教授以及安徽医科大学樊连峰副教授为论文共同通讯作者。复旦大学基础医学院2023级硕士研究生魏安琪为论文第一作者。该研究获得国家自然科学基金和上海市教育委员会科技创新重大项目支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-75413-x
