基因表达调控是生命体响应内外信号的核心机制，长期以来，领域内研究重心集中于染色质水平的转录调控，而蛋白翻译层面的调控则相对匮乏。特别是，核糖体及其延伸因子上也存在多种赖氨酸甲基化修饰，它们在翻译层面是否发挥着类似“组蛋白密码”的精准调控功能，尤其在密码子分辨率上能否实现选择性调控，至今尚不清楚。值得注意的是，RAS-MAPK 通路的持续激活是驱动肿瘤进展与耐药的核心事件之一。既往研究多聚焦于该通路对转录和 RNA 水平的调控，但该致癌信号能否直接作用于翻译机器、在蛋白合成环节实现精确调控，同样缺乏认知。
2026年8月10日，复旦大学生物医学研究院蓝斐团队与复旦大学附属中山医院蔡加彬团队合作在Vita发表研究论文A codon-defined translational program promotes RAS-driven cancer progression and drug resistance，首次揭示了一条由RAS-MAPK 通路驱动的“磷酸化-甲基化”翻译调控轴——RSK-METTL13 pS267-eEF1A K55me2-CGA。该调控轴通过特异性地增强稀有密码子 CGA 的翻译效率，能够批量上调一系列促癌蛋白的表达，从而驱动肿瘤生长与耐药。靶向该调控轴核心因子METTL13，可高效抑制RAS-MAPK 通路激活型肿瘤的生长，并克服现有RAS抑制剂耐药问题，为临床转化提供全新视角。此外，该研究提出了“核糖体中心表观层级（Ribosome-centric epigenetic layer）”的调控理论，将表观遗传调控的内涵从细胞核拓展至细胞质内的翻译机器，为理解细胞如何快速感知并响应环境信号提供了全新维度。
一、 信号选择性偏好：RAS 通路“唤醒”稀有密码子 CGA
CGA 是人类基因组中最稀有的精氨酸密码子之一，其解码过程易导致核糖体在A 位点发生停滞（Ribosome stalling），形成翻译瓶颈。在进化过程中，大多数基因都避开或减少使用该密码子，但它却高频分布于核糖体生物合成、RNA 剪接（如 SRSF1）和细胞周期调控（如 CDK4）等核心增殖基因中，提示CGA可能充当翻译输出的“限速点”。
为系统解析不同促癌信号对翻译图谱的选择性重塑，研究团队首先在正常乳腺上皮细胞中平行引入了 8 种经典致癌突变。通过核糖体足迹测序（Ribo-seq）和差异密码子读取分析（Diricore）发现，只有RAS-MAPK 通路激活的细胞能够特异性缓解 CGA 密码子处的核糖体停滞，实现该密码子的翻译“超频”。SILAC定量蛋白质组学进一步证实，高 CGA蛋白随之显著上调。TCGA 数据分析表明，在结直肠癌、肺癌及胰腺癌中，CGA使用频率与 RAS 突变状态、高恶性分级及不良预后呈显著正相关。
二、 核心机制：RSK-METTL13-eEF1A “磷酸化-甲基化”调控轴
利用CRISPR-Cas9 和选择性 siRNA 双重依赖性筛选，研究团队锁定了直接介导 CGA 选择性翻译的底层分子机关——甲基转移酶 METTL13。
1.甲基化修饰加速解码：METTL13 特异性催化其底物——翻译延伸因子 eEF1A 第 55 位赖氨酸发生二甲基化（eEF1A K55me2）。Ribo-seq和密码子翻译报告系统均证实，该甲基化修饰是CGA高效解码的必要前提。
2.磷酸化修饰激活调控：在信号上游，RAS 通路的效应激酶RSK磷酸化 METTL13 的 S267 位点，直接增强其甲基转移酶活性和蛋白稳定性。自发肝癌小鼠模型证实，破坏 METTL13 的 S267 磷酸化位点或其催化活性，均能完全遏制 RAS 驱动的成瘤进程。
这一发现完整建立了RAS-MAPK-RSK-METTL13 pS267-eEF1A K55me2-CGA的信号传导链，并在动物模型及临床样本中得到验证。
三、 转化价值：“一石多鸟”策略逆转临床靶向耐药
上述机制提示，靶向METTL13可同时切断数百个促癌蛋白的共同合成路径，理论上具有“一石多鸟”的抑癌潜力。为验证这一转化前景，团队利用患者来源的结直肠癌类器官（PDO）模型，测试了METTL13在抗RAS靶向治疗耐药中的作用。
临床上，抗 RAS 通路靶向药物（如 KRASG12D抑制剂 MRTX1133）易因肿瘤异质性而产生耐药。团队发现，单药治疗后逃脱的“持久细胞（Persister cells）”中， METTL13 pS267高度激活，CGA 翻译水平维持高位。而在联合敲除 METTL13 后，高CGA蛋白批量下调，原本耐药的持久细胞被精准清除，类器官耐药性被大幅逆转。
相较于现有临床多靶点联合方案（如联用 CDK 或 EGFR 抑制剂）受限于个体差异、疗效不稳定的局限，在所有受试PDO 模型以及体内耐药小鼠模型中，靶向METTL13的联合策略均表现出广谱且高效的抑癌效果，展现出优于现有临床联合治疗方案的巨大潜能。
四、 突破性洞见：提出“翻译层面的类表观遗传调控”新理论
该研究不仅提供了极具潜力的治疗靶点，更在理论层面提出了深刻洞见。
在中心法则的框架下，基因表达调控是生命体响应环境变化的核心机制。长期以来，生物学界普遍将目光聚焦于染色质水平的转录调控，表观遗传学也由此兴起。然而，从进化角度看，核糖体的出现早于染色质结构。作为更古老的生命机器，核糖体理应更早地具备感知环境并调控蛋白合成的能力。
结合本研究以及课题组前期关于核糖体蛋白甲基化修饰（RPL40 K22me3）的发现，文章提出了“翻译层面的类表观遗传调控（Ribosome-centric epigenetic layer）” 理论。该理论将表观遗传调控从细胞核内的染色质层面，拓展至细胞质内的翻译机器层面，打破了传统认知壁垒。这一跨越维度的框架，不仅揭示了致癌信号如何利用编码区内部的调控密码逃脱监控，也为未来精准操纵翻译过程治疗疾病绘制了全新蓝图。
复旦大学生物医学研究院邢晟晖博士、李佳慧博士和博士生葛凌为论文的共同第一作者。复旦大学蓝斐研究员和中山医院蔡加彬副主任医师为共同通讯作者。复旦大学程净东研究员和浙江大学毛圆辉研究员对本研究给予了重要指导。
全文总结模式图
本研究通过多组学分析发现，KRAS突变能特异性增强对稀有密码子CGA的翻译效率，上调高CGA蛋白表达，从而驱动肿瘤进展；双重依赖性筛选进一步揭示，该选择性翻译调控由RAS-RSK-METTL13-eEF1A K55me2 轴介导。靶向METTL13可系统性下调高CGA蛋白水平，在多种恶性肿瘤中均展现出显著的治疗效果，并有效克服KRAS抑制剂耐药。
原文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0049
