HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，具有肿瘤侵袭性强、恶性程度高、预后较差等特点。近年来，抗体药物偶联物（ADC）的问世彻底革新了HER2阳性乳腺癌的治疗格局。凭借靶向精准性与强效细胞毒性的双重优势，以SHR-A1811、T-DXd为代表的新一代HER2 ADC药物显著提升了患者的治疗获益，已成为HER2阳性乳腺癌治疗的核心方案。然而，临床实践中仍存在一个亟待解决的问题：即便接受标准化AD8C单药治疗，仍有约三分之一的患者无法达到病理完全缓解（pCR），并可能出现原发或继发性耐药。不同患者对ADC药物的应答差异极大，部分患者治疗效果不佳、肿瘤难以控制。目前，临床既缺乏精准预判ADC疗效的有效手段，也缺少成熟的耐药逆转和疗效增敏策略，极大限制了ADC药物的临床应用价值与获益人群范围。如何解析HER2阳性乳腺癌ADC耐药的核心机制，寻找可临床转化的增敏靶点与联合治疗方案，成为精准治疗领域亟待攻克的关键难题。
8月13日，我院乳腺外科主任余科达教授团队等在国际期刊《Cell Reports Medicine》发表题为“Spatial proteogenomic profiling uncovers sensitization strategies for antibody-drug conjugate in HER2-positive breast cancer”的研究，影响因子14.0。该研究基于FASCINATE-N临床试验等队列，依托空间蛋白组学技术，系统解析HER2阳性乳腺癌ADC治疗应答与耐药的空间分子机制，成功筛选出两大关键疗效调控靶点，创新提出两种可落地的ADC增敏联合方案，并构建临床适用的ADC疗效预测模型，为破解ADC耐药、实现HER2阳性乳腺癌个体化ADC治疗提供了新的理论依据与临床实践方向。我院乳腺外科主任余科达教授、南京医科大学附属妇产医院乳腺外科孙汉东教授为本文共同通讯作者。我院乳腺外科蔡毓文博士、贾书涵博士、四川省肿瘤医院乳腺外科王浩教授、深圳市人民医院乳腺外科胡泓教授为本文共同第一作者。该研究工作得到国家重点研发计划、国家自然科学基金等多项国家级课题的大力支持。
相较于传统转录组研究主要聚焦基因表达层面，本研究创新采用成像质谱流式（IMC）空间蛋白组技术，对FASCINATE-N试验中47例接受ADC治疗的HR-/HER2+乳腺癌患者开展深度分析，覆盖157个肿瘤感兴趣区域，共解析约100万个单细胞。研究全面刻画了ADC治疗敏感与耐药患者的肿瘤细胞组成、蛋白表达特征及细胞空间互作模式，从蛋白功能修饰、肿瘤微环境架构、细胞空间关联等多个维度，精准锁定调控ADC疗效的核心关键因子。
通过多组学深度分析与空间特征比对，研究团队首次明确了决定HER2 ADC治疗成败的两大核心空间标志物：肿瘤细胞高表达的H3K27ac（组蛋白乙酰化修饰），以及肿瘤微环境中的胶原阳性成纤维细胞。研究发现，H3K27ac高表达的肿瘤细胞对ADC药物更加敏感，是ADC治疗获益的正向预测因子。进一步机制研究显示，H3K27ac可直接富集于ERBB2（HER2）基因启动子区域，重塑染色质开放状态、激活HER2基因转录，显著上调肿瘤细胞表面HER2蛋白表达，为ADC药物提供更多靶向结合位点，从而从根源上增强ADC的抗肿瘤效能。
与之相反，胶原阳性成纤维细胞则是介导ADC耐药的重要因素。这类细胞可在肿瘤周边形成致密的胶原物理屏障，阻断CD8+T细胞等免疫效应细胞向肿瘤内部浸润，同时构建免疫抑制微环境，诱导T细胞耗竭，从多个层面削弱ADC的杀伤效果，最终导致治疗失败。这一发现进一步提示，ADC治疗耐药不仅与肿瘤细胞本身的分子特征有关，肿瘤微环境的空间结构及免疫状态同样发挥着重要作用。找到该关键因素后，研究团队进一步围绕两大核心机制探索增敏策略，尝试让原本对ADC治疗不敏感的肿瘤重新获得治疗获益。第一种策略是SHR-A1811联合西达本胺（HDAC抑制剂）。研究发现，西达本胺能够有效提升肿瘤细胞H3K27ac修饰水平，进一步激活HER2基因表达，增加ADC药物的靶向结合位点，从而放大其靶向杀伤效应。体外细胞实验、类器官（PDO）及异种移植（PDX）动物模型均证实，二者联用具有显著协同抗肿瘤作用，可大幅抑制耐药肿瘤细胞增殖，显著提升ADC治疗疗效。第二种策略是SHR-A1811联合氯沙坦（胶原调控剂）。氯沙坦可有效降解肿瘤微环境胶原，减少胶原阳性成纤维细胞形成的屏障作用，解除免疫浸润抑制，重塑肿瘤免疫微环境，恢复机体抗肿瘤免疫功能。动物实验证实，该联合方案能够显著提升肿瘤组织中CD8+T细胞浸润水平，有效逆转ADC耐药，抑制肿瘤生长。
在此基础上，研究团队还构建了临床适用的ADC疗效预测模型，进一步推动研究成果从机制发现走向临床应用。该模型基于空间蛋白组学特征及关键疗效标志物，有望帮助临床精准识别潜在ADC获益人群，为HER2阳性乳腺癌患者的个体化ADC治疗提供新的依据。从发现关键标志物、解析耐药机制，到探索联合增敏策略、构建疗效预测模型，本研究形成了从“机制发现”到“临床转化”完整研究链条。该研究不仅揭示了H3K27ac和胶原阳性成纤维细胞在HER2阳性乳腺癌ADC治疗应答与耐药中的重要作用，更是基于两大机制提出了两种联合治疗策略，为未来逆转ADC耐药、进一步扩大ADC获益人群提供了新的研究方向。
“ADC已经改变了HER2阳性乳腺癌的治疗格局，但临床上仍有一部分患者无法从治疗中充分获益，耐药问题始终是进一步提高疗效必须面对的挑战。”余科达教授表示，“我们不仅希望进一步理解为什么不同患者对ADC治疗存在差异，也希望能够找到提高药物敏感性、逆转耐药的办法。此次研究中提出的两种联合增敏策略，为后续临床研究提供了新的方向。未来，我们还需要更多临床研究对这些发现进行验证，希望能够将基础研究中的机制发现真正转化为临床可应用的治疗策略，让更多HER2阳性乳腺癌患者从ADC治疗中获益。”
