人类基因组约40%-50%由“垃圾DNA”重复序列构成，其中多数为逆转录转座子。这类序列仅以自身复制与存续为进化动力，并不为宿主提供直接益处。其活动路径为：核内转录为RNA，胞质中逆转录为cDNA，再整合至基因组新位点。随机插入可致基因组不稳定及细胞损伤；胞质内蓄积的cDNA还破坏了区室化规则——该规则本用于区分自身DNA（局限于核与线粒体）和外源病原体DNA。因此，逆转录转座子的持续激活会诱发慢性炎症[1-3]。巨噬细胞是免疫前哨，感知炎症信号后通过染色质重塑“打开大门”，激活逆转录转座子。为此，细胞必须配备一套“刹车”系统来有效抑制这些转座子，但该系统的分子机制目前尚不完全清楚。
9月1日，复旦大学生物医学研究院叶丹及合作团队在Vita发表题为 “Itaconate inhibits ALKBH5 RNA Demethylase to Suppress Endogenous Retrovirus Reactivation and Chronic Inflammation”的研究论文，报道免疫代谢物—衣康酸（Itaconate，ITA）作为巨噬细胞炎症激活下的逆转录转座子（ERV）稳态关键调控者，通过抑制RNA去甲基化酶发挥“分子刹车”功能，阻断ERV激活所触发慢性炎症的全新分子机理。
IRG1（immune-responsive gene 1）是炎症刺激后在髓系细胞中特异性诱导表达的代谢基因，其编码的线粒体酶ACOD1催化顺乌头酸生成衣康酸（ITA），该代谢物在LPS刺激下胞内可达毫摩尔级浓度，并抑制众多炎症基因的表达[4,5]。研究团队发现，在脂多糖（LPS）、单纯疱疹病毒（HSV）及水疱性口炎病毒（VSV）等多种病原刺激激活的巨噬细胞中，IRG1表达均显著上调，其缺失则导致多个ERV家族转录本异常积累。机制研究表明，IRG1/ITA并不显著影响ERV基因座的染色质开放性及新生RNA合成，而是通过促进ERV RNA降解，在转录后水平维持ERV稳态。
通过结构解析、生化实验及遗传学验证，研究进一步鉴定ALKBH5为ITA调控ERV稳态的直接分子靶点。ITA能够进入ALKBH5催化中心，通过与其共底物α-酮戊二酸（α-KG）竞争性结合，实现对ALKBH5的选择性抑制，且这一抑制作用不适用于另一RNA去甲基化酶FTO。ALKBH5受抑后，ERV RNA上的N⁶-甲基腺嘌呤（m⁶A）修饰水平升高，进而被m⁶A识别蛋白YTHDF2识别并介导降解。相反，当IRG1/ITA缺失时，ALKBH5活性增强，ERV RNA去甲基化增加、稳定性升高，导致ERV来源的DNA在胞质中异常积累，持续激活cGAS-STING通路，驱动I型干扰素（IFN-I）及干扰素刺激基因（ISGs）的异常表达。
为探究IRG1/ITA-ALKBH5-ERV调控轴的病理意义，研究团队将视角转向慢性肾脏疾病（chronic kidney disease, CKD）。在不同的小鼠CKD模型中，髓系特异性Irg1缺失均导致肾脏巨噬细胞中ERV异常激活及IFN-I信号持续增强，显著加重肾损伤与纤维化。相反，补充外源性ITA或应用逆转录酶抑制剂（RTi）均可有效降低ERV驱动的炎症反应并改善疾病表型；ITA与RTi联合干预并未产生叠加效应，提示二者可能共享同一效应——即通过抑制ERV来源核酸累积来发挥抗炎保护作用。更为关键的是，髓系特异性Alkbh5缺失小鼠中ITA的肾脏保护作用完全消失，这一遗传学证据表明ALKBH5是ITA在体内抑制ERV激活并发挥肾脏保护作用的关键靶点。
IgA肾病（IgA nephropathy, IgA肾病）是我国最常见的慢性肾脏病之一，进一步临床样本分析显示IgAN患者的肾脏巨噬细胞中ERV水平与肾损伤指标呈正相关，而与IRG1表达呈负相关，再次提示巨噬细胞中IRG1/ITA调控ERV稳态的能力在肾损伤进程中具有重要保护作用。与健康人相比，IgAN患者外周血单核细胞中ERV表达普遍升高，并伴随IFN-I信号增强；且常规抗炎及支持治疗未能有效降低ERV的高表达状态，暗示当前临床干预手段尚未触及该调控轴的核心环节，ERV持续异常激活可能驱动着CKD的炎症进展。基于上述机制研究与临床证据的紧密呼应，逆转录酶抑制剂（RTi）——一种能够抑制ERV来源核酸逆转录过程的经典抗病毒药物——已被用于临床转化探索，现已在复旦大学附属中山医院启动研究者发起的临床研究，以评估其在CKD患者中靶向ERV-IFN-I炎症通路的治疗潜力与安全性。
前期研究中，叶丹团队长期致力于探索代谢物作为信号分子，调控表观遗传和基因表达的机制及生物学功能，先后报道2-羟基戊二酸（2-HG）、延胡索酸（Fumarate）、琥珀酸（Succinate）、乙醛酸（Glyoxylate）及衣康酸等多种代谢物，能够抑制α-KG依赖型双加氧酶，包括组蛋白去甲基化酶KDM和DNA去甲基化酶TET的活性[4, 6-9]。本研究进一步拓展了上述研究范畴，首次揭示衣康酸通过抑制RNA去甲基化酶ALKBH5，调控ERV RNA的m⁶A修饰水平及其稳定性，是巨噬细胞免疫应答过程中遏制ERV正反馈的“分子刹车”。 这不仅在免疫代谢物与RNA表观修饰之间建立了直接功能联系，也为CKD等慢性疾病提供了治疗新思路。
复旦大学生物医学研究院博士生黄兴、专任助理研究员荣博文、华中师范大学教授刘珂和硕士生谢悟安、复旦附属中山医院主任医师章晓燕，为本文共同第一作者。复旦大学叶丹研究员、陈磊蕾副研究员、蓝斐研究员和熊跃教授为共同通讯作者。该研究得到了华中师范大学闵金荣教授、西湖大学管坤良教授、复旦大学附属中山医院肾内科丁小强主任、北京大学刘君研究员、复旦大学胡璐璐青年研究员、杨辉研究员等的大力支持。
原文链接：https://www.vita-journal.com/vita/EN/10.15302/vita.2026.07.0060
