正确的尺寸对器官功能至关重要。然而，器官及整个机体如何知道什么时候停止生长？又如何在损伤之后，重新启动生长程序？这两个与器官尺寸相关的问题，均入选《科学》杂志评选的125个重大科学问题。宾夕法尼亚大学Ben Stanger教授也在其著作From One Cell中指出，器官尺寸调控机制可能是自然界隐藏得最深的秘密之一。
过去二十余年的研究将线索指向Hippo信号转导通路。当Hippo通路开启时，下游转录共激活因子YAP/TAZ（以下统称YAP）受到抑制，器官生长被“踩下刹车”；而当Hippo通路关闭、YAP被激活时，细胞增殖与组织生长随之启动。因此，Hippo通路一度被视为决定器官尺寸的“开关”。但是Hippo通路如何调节细胞增殖并决定器官尺寸，始终是该领域悬而未决的基本问题。
近期，Hippo通路调节器官尺寸这一观点受到了挑战。以肝脏为例，强行激活YAP虽然能让肝脏迅速增大，却伴随着肝细胞去分化、向胆管细胞转分化，以及正常肝小叶结构的破坏。那么YAP究竟是在促进正常的器官生长，还是导致异常增生？另外，如果YAP真的负责驱动肝脏的正常生长，为什么在肝脏中特异性敲除Yap后，肝脏大小依然基本正常？这些令人困惑的现象提示，我们对Hippo通路生理功能的理解仍不完整，其调控正常器官生长的真正机制仍有待进一步揭示。
2026年9月4日，复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星团队及其合作者在Cell Stem Cell在线发表题为“IGF2 acts downstream of Hippo signaling to regulate organ growth and restore liver regeneration in aging”的研究论文。研究揭示，Hippo信号通路通过调节胰岛素样生长因子2（IGF2）来精确调控器官尺寸，该发现重新建立了YAP活性与生理性器官生长之间的联系。更重要的是，这套Hippo–IGF2生长调控程序贯穿发育、损伤修复和衰老等多个过程，为开发更可控、安全的器官再生策略提供了全新理论框架与思路。
器官长到合适大小，主动熄灭“生长引擎”
幼年肝脏由快速生长逐渐转入相对静息状态，这一过程中究竟发生了什么变化？该研究发现，Igf2的动态表达与Hippo通路活性及肝脏生长速率高度协同，且Igf2的转录受YAP直接调控。胚胎发育阶段，Igf2持续高表达，是重要的促生长因子。出生后，肝细胞YAP活性逐步下降，Igf2表达也随之完全沉默。相反，在成年小鼠肝脏中活化YAP后，原本沉默的Igf2可被强烈诱导，并导致肝脏快速生长。
为进一步验证YAP–IGF2程序在器官尺寸调控中的作用，研究团队在肝脏中过表达Igf2，发现肝脏尺寸显著增加，和YAP激活表型部分相似。相反，在YAP持续活化小鼠肝脏中敲除Igf2基因，肝脏过度生长表型被显著抑制。因此，IGF2是Hippo通路调控肝脏尺寸的充分且必要条件。有趣的是，由于胚胎期和新生期IGF2本身处于高表达状态，无论是YAP还是IGF2的获得性表型仅在断奶期后（约3周龄）才突然显现，这表明YAP-IGF2程序在出生后的关闭是器官生长停滞的重要原因。
这些发现凸显了IGF2在器官尺寸调节过程中的关键作用。那么，器官如何知道什么时候停止生长？该研究以小鼠肝脏为例，发现出生后逐步建立的Hippo信号，主动关闭YAP–IGF2生长引擎，可能是决定器官尺寸的重要机制。
同样的信号和因子，不一样的转录和细胞命运
YAP直接调控IGF2，这样一个看似简单、直接的机制，为何隐藏了这么多年？一个重要的原因是，该调控机制在绝大多数体外培养细胞系中并不存在，在体内也受到多种因素限制。不同于其它Hippo通路靶基因，IGF2表达具有显著的发育时期、细胞类型及Hippo信号剂量依赖性：1）YAP对Igf2转录的调节主要发生在出生后的快速发育时期；2）YAP仅在主导肝脏尺寸的肝细胞中调节Igf2转录，在胆管细胞及间质细胞中Igf2完全沉默；3）并非YAP活性越强，Igf2表达越高，完全激活YAP导致肝细胞转分化成胆管细胞，Igf2表达反而被抑制。因此，适度的YAP活性能够激活Igf2并启动生理性生长，而进一步增强YAP后，细胞反而逐渐退出这一生长程序，转向细胞身份和命运的重塑。
为什么面对同样的Hippo信号和转录因子YAP，Igf2在不同细胞状态下的响应截然不同？该研究发现，在肝细胞中，Igf2启动子一直保持相对开放。一旦YAP进入细胞核，就可以通过TEAD顺利结合Igf2启动子，“推门而入”迅速启动Igf2表达。但是，在胆管等细胞中，Igf2启动子区域出现大量抑制性组蛋白修饰H3K27me3，相当于给这扇“门”上了锁。因此，决定一个细胞是否响应，并不仅仅是YAP有没有被激活，还要看这个细胞的染色质是否允许YAP抵达并激活这一基因。
从局部到整体，IGF2指导全身器官协调生长
研究人员还发现了一个意想不到的现象：如果只在肝脏中敲除Igf2，肝脏却没有变小。这和肝脏特异性敲除Yap不影响肝脏尺寸的表型高度一致。（3）关键在于，IGF2并非只能在产生它的组织中发挥作用，它是一种可以进入血液循环的分泌型生长因子。因此，如果肝脏自己不产生IGF2，身体其他地方产生的IGF2，会不会通过循环系统跨器官“补位”？结果显示，肝脏特异性敲除Igf2或Yap，并不会明显降低血液中的IGF2水平，而来自其他组织的循环IGF2仍然能够支持肝脏生长。
然而，当研究人员进一步在全身范围敲除Igf2或Yap后，循环IGF2水平明显下降，小鼠整体生长速度减慢，肝脏、心脏、肾脏和肠道等多个器官均明显变小。相反，仅在肝脏持续产生IGF2，就足以升高循环IGF2水平，并促进包括肝脏、心脏和肾脏在内的多个器官生长。这些结果提示，IGF2可能构成了一张协调不同器官的“全身生长调控网络”。某一个器官局部缺少IGF2时，其他组织可以通过循环系统进行补偿；只有当整个身体的YAP–IGF2程序都被关闭时，真正的“小器官、小身体”表型才会显现出来。因此，器官尺寸调控并不完全是一场“各自为战”的生长竞赛。机体或许通过系统性机制协调不同器官的生长，让它们彼此匹配、同步生长。这个理论不仅解释了“为什么肝脏特异性敲除Igf2或Yap后没有变小”这一长期令人困惑的现象，也为“整个机体如何知道什么时候停止生长？”这个问题提供了一个答案。
年轻时用于生长的机制，能否逆转老年再生缺陷？
肝脏是哺乳动物中少有的能够再生的器官。该研究发现，在成年小鼠肝脏再生过程中，Hippo通路的抑制及YAP-IGF2的重新激活至关重要；而阻断YAP-IGF2的激活显著抑制肝脏再生。因此，IGF2的表达对于肝脏损伤后的修复和再生过程是必要的。但是，随着年龄增长，肝脏再生能力明显下降。面对相同的慢性肝损伤，老年肝脏中YAP和IGF2都没能被明显激活。因此，YAP-IGF2这个促生长机制年轻时活跃，成年时潜伏，老年时失灵。
衰老相关的再生障碍至少部分源于Hippo–IGF2调控程序失去了对损伤的响应能力。既然失灵的是上游的“开关”，那么能否直接补回IGF2这一生长信号促进老年肝脏再生？研究发现，无论在损伤前还是损伤后向老年小鼠肝细胞中过表达Igf2，都能够显著促进肝细胞增殖，加快肝脏质量恢复，并改善组织学和血清生化指标。目前，能够逆转老年肝脏再生的方法非常有限，因此IGF2是一个颇具潜力的再生医学干预靶点。
同属一个生长调控程序，决定不同的生长模式
YAP-IGF2程序在器官生长和再生过程中发挥重要作用，并且很可能是一个跨器官和跨物种的保守生长调控机制。但是YAP为什么要在进化出特殊的调节IGF2转录的机制？YAP和IGF2的功能层面是否有差异？不管是在发育还是再生过程中，直接激活YAP或表达IGF2都能促进肝脏生长。但是，如同前期报导，YAP激活导致的是一种异常生长模式：引发大范围肝细胞去分化或转分化，使肝细胞重新获得祖细胞样状态，并扰乱原本精细的肝小叶代谢分区。相反，IGF2倾向于驱动一种接近生理状态的生长模式，在肝脏变大过程中，肝细胞分区、功能得到很好的维持，不同细胞群落的比例和肝脏形状都没有发生显著变化。这些表型揭示了YAP和IGF2在分子层面的重要区别：YAP同时打开了“生长”和“细胞可塑性”等多套程序，而IGF2更像是其中专门负责生理性生长的输出支路。因此，在器官尺寸调控或器官再生过程中，与其直接把YAP这只“总开关”推到底，不如选择性恢复它下游真正负责生理性生长的IGF2。
该研究首次鉴定到Igf2是Hippo通路的关键生理效应因子，同时明确了IGF2这一经典印记生长因子的上游调控信号。该研究揭示了Hippo–IGF2信号如何精确调控器官尺寸，并为肝脏损伤修复与再生，特别是如何逆转衰老再生缺陷提供了新思路。与此同时，研究还揭示IGF2能够通过循环系统在不同器官之间发挥作用，使器官尺寸控制从单个细胞、单个器官的局部问题，拓展为一个全身尺度的协调过程。
复旦大学生物医学研究院钟振兴、靳茹炘、钟懿婷为该论文共同第一作者。复旦大学生物医学研究院/附属儿科医院余发星研究员、复旦大学生物医学研究院青年研究员王瑜和研究员蓝斐为该论文共同通讯作者。复旦大学吴健教授、董瑞教授、研究员徐彦辉和西湖大学管坤良教授等同行为本研究做出了重要贡献。
原文链接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(26)00307-3
