转座元件（transposable elements，TEs）是占人类基因组一半以上的一类可移动DNA序列。在多数正常体细胞中，这些序列受到严格的表观遗传调控，而在肿瘤中，大量原本沉默的TE可被重新激活，参与异常转录并影响肿瘤进程。近年来，TE来源的肿瘤抗原也逐渐受到关注，为癌症免疫治疗提供了新的候选靶点。然而，TE序列高度重复，且转录形式复杂，长期以来的研究多关注TE家族总体表达或TE与已知基因形成的嵌合转录本。
2026年10月13日，复旦大学生物医学研究院与附属肿瘤医院研究团队在Molecular Cell在线发表题为“Transposable element splicing reveals a tumor-enriched class of gene-independent transcripts”的研究论文。该研究从RNA剪接入手，系统鉴定了一类肿瘤富集、独立于宿主基因结构的TE来源转录本TEtrans，揭示了其中不同成员的促癌作用与肿瘤抗原潜力。
研究团队基于自主开发的RNA剪接定量分析工具ASJA及前期肿瘤特异转录本研究，系统分析泛癌转录组，鉴定出一类独立于宿主基因结构的转座元件来源转录本TEtrans。这些转录本从转座元件内部起始，并通过元件内部或元件之间的剪接形成成熟RNA，在肿瘤中广泛富集。长读长测序、转录起始位点及多聚腺苷酸化信号等证据，进一步支持TEtrans具有成熟转录本的结构。研究进一步发现，其剪接位点具有保守的序列特征，且同剪接效率相关，为在具体转录本层面解析TE的异常转录提供了依据。
追溯TEtrans的来源，研究发现，它们主要起源于基因间区中进化上较年轻、灵长类特异的转座元件，内源性逆转录病毒等家族尤为富集。结合染色质开放性和转录因子结合分析，研究团队发现，不同来源的转录本分别关联干性与炎症相关转录调控程序，提示这些转录本的异常激活与肿瘤细胞状态及微环境相关。
在功能层面，研究团队聚焦结直肠癌特异表达的转录本tsTE1，发现其通过结合DNA拓扑异构酶I（TOP1），增强其对DNA超螺旋的松弛活性，促进癌细胞增殖。值得注意的是，tsTE1主要同TOP1的N端结构域互作，而非既往报道的具有RNA结合作用的C端核心结构域。揭示了转座元件来源RNA通过调节TOP1活性参与促癌的新机制。
另一方面，部分TEtrans能够编码并产生由HLA-I呈递的肽段，有望为低突变负荷肿瘤补充候选抗原。基于团队前期RNA疫苗研究，研究团队通过mRNA递送TEtrans候选抗原，发现候选抗原可诱导人源CD8+ T细胞应答，并使其特异性杀伤表达相应抗原的靶细胞。鉴于人TEtrans多具有灵长类特异性，研究团队在小鼠黑色素瘤细胞中鉴定出结构类似的转录本mTEtrans_1，并据此构建mRNA疫苗。该疫苗在荷瘤小鼠中诱导了抗原特异性免疫应答并抑制肿瘤生长，其肿瘤控制效果与突变来源新抗原疫苗相当。这些结果为开发基于TEtrans的新型肿瘤疫苗提供了实验依据。
综上，该研究以RNA剪接为切入点，系统刻画了肿瘤中一类独立于宿主基因结构的TE来源成熟转录本。TEtrans既包含促癌分子，也包含能够产生肿瘤抗原的编码成员，拓展了对肿瘤特异TE转录激活的认识，也为发掘新的肿瘤干预靶点和肿瘤新抗原提供了新思路。
复旦大学附属肿瘤医院博士研究生李紫藤、博士研究生包怡超、博士后余洪武为本文共同第一作者，复旦大学生物医学研究院与附属肿瘤医院黄胜林研究员、复旦大学附属肿瘤医院朱晓东教授、胡夕春教授为共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2026.09.015
