交联眼药水的“纳米钥匙”：眼耳鼻喉科医院等联合团队取得圆锥角膜治疗新突破

3月25日，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院举行高质量研究成果发布会，复旦大学校长、上海医学院院长金力，复旦大学党委副书记、上海医学院党委书记袁正宏，上海市科学技术委员会副主任朱启高，复旦大学上海医学院副院长汪志明等以线上线下结合的形式参会，祝贺医院取得优异成果，并给予指导和勉励。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院党政领导出席。论文主创团队周行涛、黄锦海就此项新型核黄素复合纳米材料跨上皮角膜交联技术进行介绍与解答，通讯作者之一高蓉蓉线上发言。

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研究成果总览图

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院青年研究员、副主任医师，视光学科副主任黄锦海介绍，本次研制的核黄素复合纳米材料具有显著的角膜渗透性，在动物实验中证实交联后的角膜具备了高度的抗酶溶解和抗扩张性能，效果优于经典的去上皮交联方案，并且具有保留上皮的重要优势。该自主研发的新型核黄素复合纳米材料也具有良好的生物安全性和稳定性，有望成为新型的跨上皮角膜交联纳米药物。目前团队正在推进下一步的临床评价工作，有望让角膜太薄而不符合传统方案的重症患者也有机会接受角膜交联手术，同样也有望适用其他角膜扩张性疾病。

黄锦海形象地表示，人眼表面的角膜上皮层具有保护眼睛不受有害物质入侵的功能。交联药水需要进入到角膜内部结构，但是角膜上皮层就像一扇紧闭的大门，阻挡了核黄素的进入。传统交联通过去除角膜上皮“摔门而入”手段过于粗暴，损伤了上皮保护层，通过增渗剂或部分机械损伤“破门而入”的方式也同样存在损伤。本次研制的具有芙蓉花形状的纳米材料，就像一把神奇的“钥匙”，可以无创、顺利地打开角膜上皮之门，而不破坏这扇门的重要保护作用。团队选择与这扇“门”具有相同脂溶性的MOF材料作为核黄素分子的“钥匙”，制作成复合型的核黄素纳米材料。而且，这一钥匙带正电荷，更有利于与表面带负电的“门锁”相配，从而无创地打开门锁，释放出亲水的核黄素，扩散到角膜基质层中。

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复合纳米材料的形貌

复旦大学附属眼耳鼻喉科医院的周行涛、黄锦海团队自2010年开始圆锥角膜交联研究，并在我国最先开展跨上皮快速交联治疗圆锥角膜的技术，国际上率先报告圆锥角膜表面镜联合交联、层间镜联合交联以及儿童青少年圆锥角膜跨上皮交联的临床研究等，致力于改善圆锥角膜的诊疗技术。团队通过整合多学科优势资源，开展眼病药物递送系统的医工交叉研究，针对核黄素的跨上皮递送这一难题，开展交叉学科的联合科学攻关，十二年磨剑，终获纳米材料上的突破。

迄今为止，这是首次以纳米材料探索和研制能够携带亲水性核黄素分子透过疏水角膜上皮并高浓度地到达角膜基质层的材料，将为跨上皮角膜交联的临床应用提供新方案，将是圆锥角膜患者的福音。

周行涛院长表示，本研究以患者的临床需求为问题导向，专注于交叉学科，一步一个脚印，取得具有自主创新的成果难能可贵。本研究作为自主研发的新型材料，有望打破国外技术垄断，具有很高的科研、经济和社会价值。本项新材料，创新性地将角膜组织的特性和载体材料的特性结合起来，实现亲水药物的跨上皮递送，为角膜交联相关技术的研发开辟新方向，为亲水药物的眼表递送提供了新思路。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院坚持以临床问题为导向，坚持科技创新，努力建设研究型医院，下一步将继续做好临床转化，想患者所想，带给患者更多光明。

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圆锥角膜的表现

圆锥角膜（keratoconus）是一种以角膜扩张为特征，角膜局部呈锥形凸出，导致不规则散光和视力损害的角膜疾病，通常起病于青春期，发病率约1/2000（不同种族间存在差异）且逐年增高，影响患者生活质量、生产能力和职业选择，并有致盲风险。10%~20%的严重圆锥患者需要角膜移植，而我国角膜供体来源紧张，患者和社会承受巨大压力。

核黄素联合紫外光的角膜交联术（corneal cross-linking，CXL）是国际公认的主要治疗方法：将核黄素渗透到角膜基质，通过光化学反应增加角膜胶原之间的结合力，提升角膜生物力学强度，阻止和延缓圆锥角膜进展所导致的角膜变薄变形和视力恶化。

但是，人眼角膜的亲脂性和上皮细胞间的紧密连接限制了大多数亲水性光敏剂向角膜基质的扩散，导致标准核黄素制剂（亲水性分子）很难通过完整的角膜上皮到达基质内。传统CXL方案（即Dresden方案）需要去除角膜上皮才能实现核黄素在角膜组织中的有效渗透。

未解决的临床问题是：去除角膜上皮，意味着上皮屏障暂时缺失，不仅术后疼痛、视力恢复慢，并可增加角膜感染的风险；传统方案还存在角膜厚度限制等，使得角膜太薄的中晚期病例无法纳入手术。

如何更好地实现保留完整角膜上皮的交联即跨上皮角膜交联？如何在保留上皮的前提下使足够浓度的核黄素进入角膜基质并获得不亚于传统方案的交联效果？是临床医生和科研人员亟待解决的关键科学问题，也是国际上该领域的前沿研究焦点。