帕金森病（PD）的特征为基底神经节（BG）多巴胺能细胞进行性丢失，患者伴有严重的睡眠障碍，包括白天过度嗜睡等。背侧纹状体作为BG的主要信息入口，整合谷氨酸、多巴胺、腺苷等睡眠觉醒相关的神经递质及调质信息，提示其可能调控睡眠觉醒行为。
近日，复旦上医黄志力课题组发现背侧纹状体多巴胺D1受体（Dopamine D1 receptor，D1R）阳性神经元参与觉醒的启动和维持。相关研究成果以《纹状体多巴胺D1受体阳性神经元促进小鼠觉醒》（Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice）为题，在线发表于《Current Biology》。
研究团队利用光遗传学、化学遗传学、光纤钙信号测定神经元活性和脑电/肌电记录等方法研究了背侧纹状体D1R神经元调控睡眠觉醒的作用及神经环路。结果发现光遗传学激活背侧纹状体D1R神经元诱导小鼠从非快眼动 (non-rapid eye movement，NREM) 睡眠到觉醒的快速转变，而抑制纹状体 D1R 神经元活性，显著减少小鼠觉醒时长。结果提示纹状体D1R 神经元参与调控觉醒。
神经元钙活动结果显示：纹状体 D1R 神经元在觉醒期高度活跃，在NREM睡眠期安静。高频声音刺激、足底电刺激或喷气等提高小鼠觉醒度，均可活化纹状体 D1R 神经元。多通道光纤记录发现：纹状体D1R 神经元的活动与其上游核团神经元高度同步，包括前额叶皮层（prefrontal cortex，PFC）和背内侧丘脑（mediodorsal thalamus，MD）等。化学遗传学抑制上游PFC和MD神经元活性，可减弱纹状体 D1R 神经元活动度。光遗传学激活上游通路（皮质-纹状体、丘脑-纹状体以及黑质-纹状体）可以诱导小鼠觉醒。研究纹状体 D1R 神经元下游通路，发现光遗传激活纹状体-苍白球内侧部 (entopeduncular nucleus, EP, also called GPi)和纹状体-黑质网状部 (substantia nigra pars reticulata, SNr)，D1R 神经元释放GABA递质，抑制苍白球内侧部和黑质网状部的睡眠核团，可促进小鼠觉醒。以上结果表明：纹状体 D1R 神经元整合上游信号，通过下游核团（苍白球和黑质）调控小鼠觉醒。
图：纹状体多巴胺D1受体阳性神经元调控觉醒的机制
纹状体 D1R 神经元整合上游前额叶皮层（PFC）、背内侧丘脑（MD）和黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）信号，通过释放GABA抑制下游核团苍白球(EP)和黑质网状部(SNr)，调控小鼠觉醒。
黄志力课题组聚焦BG调控睡眠觉醒的作用和机制研究。前期发现背侧纹状体(Elife, 2017) 和腹侧纹状体伏隔核(Nat Commun, 2017) 腺苷A2A受体神经元调控NREM睡眠；伏隔核D1R 神经元调节觉醒(Nat Commun，2018)， 并参与七氟烷的麻醉苏醒(Curr Biol, 2021)。
本研究揭示了背侧纹状体 D1R 神经元调控觉醒及神经环路机制，为觉醒调控体系增加了新核团，为相关疾病伴发睡眠障碍的治疗提供潜在策略。黄志力和曲卫敏教授为本文共同通讯作者，课题组董辉、陈泽卡、郭涵及袁向山为论文共同第一作者。该研究受国家自然科学基金和“脑科学与类脑研究”重大项目等基金支持。
文章信息及链接：
Hui Dong, Ze-Ka Chen, Han Guo, Xiang-Shan Yuan, Cheng-Wei Liu, Wei-Min Qu*, and Zhi-Li Huang*.Striatal neurons expressing dopamine D1 receptor promote wakefulness in mice. Current Biology, 2022. https://doi.org/10.1016/j.cub.2021.12.026
