科研进展

复旦大学金力/邹云增/李立亮发现抗精神病药物的使用引起心脏毒性的潜在机制

作者: 摄影:来源:iNature发布时间:2022-06-30

长期使用抗精神病药是导致心肌损伤甚至心源性猝死的常见原因,常导致停药或治疗不连续。抗精神病药物心脏毒性的潜在机制仍然很大程度上未知。

2022年6月24日,复旦大学金力、邹云增及李立亮共同通讯在Signal Transduction and Targeted Therapy(IF=18)在线发表题为“CB1R-stabilized NLRP3 inflammasome drives antipsychotics cardiotoxicity”的研究论文,该研究进行了 RNA 测序,发现 NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡主要导致多种抗精神病药物的心脏毒性。基于焦亡的小分子化合物筛选将大麻素受体 1 (CB1R) 鉴定为 NLRP3 炎性体的上游调节剂。

从机制上讲,抗精神病药与 CB1R 竞争性结合并导致 CB1R 易位至细胞质,其中 CB1R 通过氨基酸残基 177-209 直接与 NLRP3 炎性体相互作用,从而使炎性体稳定。敲除 Cb1r 显著减轻了抗精神病药诱导的心肌细胞焦亡和心脏毒性。基于多器官的调查显示新型 CB1R 拮抗剂没有额外的毒性。在真实的人类病例中,CB1R 和 NLRP3 炎性体的表达与抗精神病药诱导的心脏毒性呈正相关。这些结果表明,CB1R 是 NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡的有效调节剂,靶向 CB1R/NLRP3 信号传导的小分子抑制剂代表了挽救抗精神病药物心脏副作用的有吸引力的方法。

抗精神病药 (AP) 是治疗精神障碍的常用药物,例如精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症。在 16 年的随访中,总体 AP 处方增加了 3.8 倍,而第二代 AP (SGA) 处方增加了 18.1 倍。APs 的使用增加引起了公众对心脏不良反应的关注,称为心脏毒性,这是一种不常见但致命的影响。据估计,长期使用第一代 AP (FGA) 和 SGA 药物的心源性猝死率高于未使用 AP 药物的患者,调整后的发病率比率分别为 1.99 和 2.26。

AP药物使用与炎症性病变和心肌病有关。据报道,多种 AP 药物会损害心脏结构和功能,导致患者出现弥漫性纤维炎症性心肌过程。具体而言,AP 药物可以降低心肌细胞的活力,可能导致心脏纤维化,这是一种易导致心律失常性心源性猝死的疾病。在临床中,已证实多种 AP 药物可阻断钾离子复极化电流并延长 QT 间期,这是经常导致心源性猝死的室性快速性心律失常的一种因果机制。这与一项基于尸检的回顾性研究一致,该研究将氯氮平 (Clz)、氯丙嗪 (CPZ)、奥氮平 (Olz) 和喹硫平 (Que) 列为与猝死相关的最常见的 AP 药物。

事实上,Clz 的严重心脏毒性已引起食品和药物管理局的注意,导致临床上谨慎使用 Clz。尽管临床上广泛关注 AP 药物的安全性,但救援策略多年来基本保持不变。当针对 AP 药物引起的心律失常时,临床医生通常会撤回或停用有问题的药物,这是一种消极的行为。因此,仍然迫切需要用系统证据对 APs 心脏毒性进行深入调查。

文章模式图

由于心脏结构损伤从根本上起源于毒性损伤引起的过度细胞死亡,分子改变的分析将为预防药物毒性提供启示。因此,本研究开始于对慢性 APs 使用的分子和细胞细节的系统研究。该研究假设由这些改变的分子驱动的细胞死亡途径将在 AP 药物心脏毒性中发挥关键作用,基于细胞死亡的小分子化合物筛选将有助于识别抗精神病药物使用的心脏保护剂。

该研究进行了 RNA 测序,发现 NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡主要导致多种抗精神病药物的心脏毒性。基于焦亡的小分子化合物筛选将大麻素受体 1 (CB1R) 鉴定为 NLRP3 炎性体的上游调节剂。

从机制上讲,抗精神病药与 CB1R 竞争性结合并导致 CB1R 易位至细胞质,其中 CB1R 通过氨基酸残基 177-209 直接与 NLRP3 炎性体相互作用,从而使炎性体稳定。敲除 Cb1r 显著减轻了抗精神病药诱导的心肌细胞焦亡和心脏毒性。基于多器官的调查显示新型 CB1R 拮抗剂没有额外的毒性。在真实的人类病例中,CB1R 和 NLRP3 炎性体的表达与抗精神病药诱导的心脏毒性呈正相关。这些结果表明,CB1R 是 NLRP3 炎症小体介导的细胞焦亡的有效调节剂,靶向 CB1R/NLRP3 信号传导的小分子抑制剂代表了挽救抗精神病药物心脏副作用的有吸引力的方法。

制图:实习编辑:责任编辑:陈琳

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