科研进展

脑科学转化研究院彭勃团队揭示小胶质细胞碎片的清除机制

作者: 摄影:来源:脑科学转化研究院发布时间:2022-11-02

小胶质细胞是中枢神经系统(CNS)内重要的免疫细胞,在CNS发育、稳态维持和神经退行性病变等多个生理和病理进程中起关键作用。复旦大学脑科学转化研究院彭勃团队长期专注于小胶质细胞更替的研究。该团队前期系列研究工作阐明了小胶质细胞在更替过程中新生小胶质细胞的起源和迁移机制(Nature Neuroscience, 2018和Cell Discovery, 2018),并以此为基础开发了3种不同的小胶质细胞替换策略(Cell Reports, 2020),为神经系统疾病提供了新的治疗思路和可临床实现的方案。此外,该团队进一步发现NeuroD1可通过BCL2途径介导小胶质细胞凋亡,提出可利用该途径作为分子开关(switch-off control),增强小胶质细胞替换疗法的安全性(Neuron, 2021)。该团队在其前期研究的基础上,利用多种研究手段,进一步探究了小胶质细胞在更替过程中死亡细胞碎片的清除机制。该研究成果以Microglial debris is cleared by astrocytes via C4b-facilitated phagocytosis and degraded via RUBICON-dependent noncanonical autophagy in mice为题发表在Nature Communications上(Nature Communications, 2022)。

彭勃团队近年来围绕小胶质细胞更替取得的学术成果。

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由于在生理情况下,小胶质细胞的更替速率较慢,产生的小胶质细胞碎片很少,不利于对执行碎片吞噬功能的细胞类型进行筛选和观察。因此,彭勃团队首先通过CSF1R抑制剂PLX5622杀死脑内的小胶质细胞,以在短时间内产生大量细胞碎片的方式对中枢神经系统内的主要细胞类型(含星形胶质细胞、Müller胶质细胞、少突胶质细胞及其前体细胞、周细胞、平滑肌细胞、神经元细胞、神经干细胞、CNS巨噬细胞)进行观察和筛选。该团队发现,仅有星形胶质细胞(脑、视网膜和脊髓)和Müller胶质细胞(视网膜内特有的一类胶质细胞)在此时表现出对小胶质细胞碎片的吞噬能力。进一步,研究人员通过观察星形胶质细胞在稳态和疾病状态下,对自然更替下产生的小胶质细胞碎片的吞噬情况,发现其吞噬速率与不同区域小胶质细胞更替速率成正相关,证明星形胶质细胞对小胶质细胞碎片的吞噬作用具有重要的生理和病理意义。

下一步,研究团队通过低浓度他莫昔芬对P2Y12-CreER-GFP::Ai14和CX3CR1-CreER::Ai14进行稀疏标记,以此为方法探索小胶质细胞作为脑内专业吞噬细胞,是否能清除同类型细胞死亡后所产生的细胞碎片。该团队发现,在体内条件下,小胶质细胞不能吞噬死亡小胶质细胞所产生的的碎片(无论在稳态还是人为诱导产生小胶质细胞碎片的情况下)。随后,该团队通过体外实验,发现小胶质细胞具备吞噬同类型细胞碎片的能力。然而,由于在体内条件下的距离依赖性竞争,使得在体内条件下,该过程不会发生。因此,该团队证明了脑内的小胶质细胞碎片由星形胶质细胞负责清除。

进一步,该团队探索了星形胶质细胞吞噬和降解小胶质细胞碎片的机制,发现补体C4b能促进星形胶质细胞对小胶质细胞碎片的吞噬作用。而在星形胶质细胞体内,小胶质细胞碎片通过RUBICON依赖的非经典自噬途径(又称为LC3相关胞吞作用)进行降解。

小胶质细胞碎片的清除机制示意图。


星形胶质细胞和Müller胶质细胞在大快朵颐吃火锅(小胶质细胞碎片)。


复旦大学彭勃教授本论文通讯作者,团队周添博士为第一作者。本研究得到了复旦大学/浙江大学段树民院士、南方医科大学高天明院士、华山医院毛颖院长、复旦大学饶艳霞教授、华东师大李大力教授、上海交大附属精神卫生中心袁逖飞教授、南昌大学彭吉云教授、锦州医科大学梅晰凡教授、南科大姬生健教授,以及复旦大学舒友生教授、郭非凡教授和陆巍教授等学者的帮助。

论文全文https://www.nature.com/articles/s41467-022-33932-3


彭勃课题组目前有青年研究员(教授)、青年副研究员(副教授)和博士后的岗位,欢迎对科研充满热情且胸怀学术理想的科研人员/同学加入。申请人请将一份详细的个人完整简历(中英文皆可)通过电子邮件发送至peng@fudan.edu.cn,邮件标题请注明姓名+应聘职位。青年副研究员(副教授)和博士后应聘者请提供2~3位推荐人的联系方式。

制图:实习编辑:责任编辑:张欣驰

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