肿瘤的发生仍然是现代癌症生物学中最重要的问题之一。表观遗传的变化，包括DNA甲基化、染色质修饰、核小体定位和非编码RNA的改变，均可能导致基因功能改变和细胞转化为肿瘤。在肺癌，结肠癌和胰腺癌等多种癌症中都存在致癌Kras突变，阐明基因的功能改变如何导致肿瘤发生，并寻找可抑制肿瘤发生的药物靶点，尝试开发针对KrasG12D的治疗新策略具有重要的临床意义。
2023年9月12日，复旦大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系王作云和梁春敏团队于Signal Transduction and Targeted Therapy杂志在线发表了题为“CBX4 deletion promotes tumorigenesis under KrasG12D background by inducing genomic instability”的工作。该研究揭示了PRC1家族重要成员CBX4的缺失会影响基因组稳定性，并在KrasG12D突变背景下通过调节P15，P16等凋亡相关基因的表达，使大部分细胞在初始阶段凋亡，而存活细胞的多种肿瘤相关基因和Hippo等信号通路改变，最终诱导肿瘤产生的现象。该研究提供了低CBX4水平肺癌发生的可能机制，并为精准靶向具有KrasG12D突变的癌症治疗提供了新线索。
在该研究中，通过LSL-KrasG12D激活诱导肺腺癌小鼠模型，发现CBX4缺失的LSL-KrasG12D突变小鼠中肺腺癌发生多，发展快，且预后更差。然而在体外细胞实验中发现，在使用Adeno-Cre病毒处理最初几天内，超50%的Primary Cbx4-/-,KrasG12D细胞凋亡。而后续的实验也证明的确存在一小部分细胞在长期培养中存活，即Selected Cbx4-/-, KrasG12D 细胞，有着更强的增殖和转化能力。流式分选和核型分析结果显示Selected Cbx4-/-, KrasG12D 细胞存在更多的非整倍体染色体的细胞。进一步的RNA-seq结果和机制研究还发现CBX4缺失会导致基因组不稳定性升高，在初始阶段引起P15、P16的上调并诱发凋亡相关基因高表达，而导致大部分细胞走向死亡。只有少数细胞因Hippo信号通路在内的多种信号通路发生改变，从而获得更强的增殖和转化能力，这些细胞能够在基因组不稳定的环境中存活，并最终诱导肿瘤发生。团队此前的研究揭示了CBX4高表达的肺腺癌的机制，而本研究补充了在低CBX4水平的肺腺癌发生与发展过程中CBX4的重要作用，为未来KrasG12D背景下的肿瘤相关精准靶向治疗的研究提供了新的线索。
复旦大学基础医学院人体解剖与组织胚胎学系王作云青年研究员和梁春敏教授为该论文的共同通讯作者，复旦大学上海医学院2018级临床医学八年制学生陈方桢、博士研究生后武雷和上海交通大学第六人民医院副研究员于祥田副研究员为该论文的共同第一作者。复旦大学生物医学研究院徐国良院士、上海交通大学生命科学技术学院张雷教授、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心季红斌研究员等老师也对该研究提供了大力帮助和支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-023-01623-0
