五年磨一剑，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队、上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队、复旦大学生命科学学院和人类表型组研究院石乐明/郑媛婷团队协同攻关，绘制出迄今为止最大规模的亚洲人群全乳腺癌多维组学图谱。图谱将既往乳腺癌研究的多个维度生物信息进行深度整合，以寻找对新兴治疗方法敏感的乳腺癌群体；进而利用多模态融合，优化乳腺癌患者复发风险的分层，形成“立体式”精准诊疗策略，为乳腺癌的精准诊疗提供了新思路。2024年2月12日，国际肿瘤学期刊《自然·癌症》(Nature Cancer)在线发表了题为“Integrated multiomic profiling of breast cancer in the Chinese population reveals patient stratification and therapeutic vulnerabilities”的最新研究成果。这也是研究团队在前期三阴性乳腺癌多组学队列基础上的更进一步突破。
不同乳腺癌患者特征差异显著
多维度生物学信息整合亟待新突破
根据世界卫生组织国际癌症研究机构2023年发布数据，乳腺癌已经成为最常见的恶性肿瘤类型，严重危害人民生命健康。
“越来越多的研究表明，乳腺癌是一种特性复杂的恶性肿瘤。不同乳腺癌患者的肿瘤特性不同，同时治疗效果也有明显差异。‘量体裁衣’已经成为当前乳腺癌精准诊治的标准方案”，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授表示，“这要求我们从多个角度和层面系统性地解析肿瘤的特性，以便进行更精准的个体化治疗。”
在既往研究中，邵志敏教授、江一舟教授团队等基于高通量检测技术，对乳腺癌基因组、转录组、蛋白组、代谢组，以及医学影像和病理图像等不同层面的数据进行了分析，部分揭示了乳腺癌的发病机理和治疗靶点，将乳腺癌“分型精准”的治疗策略不断升级。例如，基于世界最大的三阴性乳腺癌多组学数据库提出的“复旦分型”，开展的精准治疗策略，将难治性三阴性乳腺癌患者群体的疗效提升了3倍……
既然不同层面的研究已经为乳腺癌患者的精准诊治带来更多曙光。那么，能否将既往各层面的研究成果进行整合，通过不同组学、多维度的信息协同，充分实现“1+1大于2”的“立体式”效果，让乳腺癌患者获益更多？
然而，不同组学维度提供的生物学信息难以深度整合，如何利用这些复杂数据指导患者临床诊疗也亟待探索。
多组学整合“立体式”策略
拓展乳腺癌精准诊疗获益人群
基于前述思考，研究团队开展了多组学、多维度的项目研究，并获得显著成果。例如，针对特定靶点的精准治疗已成为当前癌症治疗的主旋律。研究人员首先聚焦于可作为治疗靶点的基因组变异，发现中国乳腺癌患者群体相比西方人群具有更高频率的AKT1突变，提示这些患者可能从新型AKT抑制剂中获益；此外，中国乳腺癌患者中HER2富集（HER2-enriched）亚型比例更高，基因组-转录组-蛋白组整合分析证实HER2基因（ERBB2）在这群患者癌症发生发展中的主导作用，这也与既往临床研究中亚裔患者抗HER2靶向治疗较好的疗效相吻合，证实了多组学整合策略的价值。
代谢重编程是肿瘤的重要生物学标志，深入解析肿瘤代谢特征有助于提出靶向代谢的精准治疗策略。研究人员系统性描绘了乳腺癌各亚型的代谢特点，并通过整合代谢组和蛋白组信息，发现基底样亚型（Basal-like）乳腺癌脂质过氧化水平及铁死亡相关蛋白表达量更高，并提出在这类肿瘤中靶向铁死亡的治疗新策略。
既往研究证实，靶向肿瘤微环境的免疫检查点抑制剂治疗可显著改善恶性肿瘤患者预后，并已经在三阴性乳腺癌的治疗中占有一席之地。研究人员整合基因组、转录组和蛋白组的数据，在激素受体阳性/HER2阴性（HR+HER2-）乳腺癌中发现一群以免疫细胞富集为特征的患者，进一步扩展了免疫检查点抑制剂治疗的潜在获益人群。
多模态融合优化患者风险分层
精准预测乳腺癌患者复发风险
如何实现精准的患者风险分层和预后预测，是乳腺癌临床管理及转化研究中迫切解决的重要问题。基于前期的数据库搭建和多模态融合技术，研究人员实现了从微观到宏观的多维信息有机融合，成功构建了基于机器学习的多模态风险分层模型。
复旦大学附属肿瘤医院副院长江一舟教授表示，通过多维信息间相互补充，有助于提高模型预测效能。研究成果显示，融合转录组(T)、代谢组(M)、数字病理(P)特征及免疫组化分型(I)、临床分期(C)的TMPIC模型较临床常用指标能更好地预测乳腺癌患者复发风险，为乳腺癌患者的精准分层提供了有力的工具。
“该研究以临床应用为导向，通过对大规模乳腺癌队列分子特征的系统性描绘与整合分析，为乳腺癌患者的管理提供了更精准的策略”，邵志敏教授说。
据悉，该研究也是复旦大学附属肿瘤医院与复旦大学生命科学院表型组研究院共同完成的又一项重要成果，再次展现了高水平研究型大学跨院系“产学研用”密切合作，实现“资源整合-优势互补-共促创新成果”的良性循环。
该论文的共同第一作者为肿瘤医院江一舟教授、马丁、金希、肖毅，生命科学学院和人类表型组研究院郁颖青年副研究员，以及上海市生物医药技术研究院施锦绣研究员，肿瘤医院邵志敏、江一舟教授团队、上海市生物医药技术研究院黄薇教授团队、生命科学学院和人类表型组研究院石乐明/郑媛婷团队协同攻关。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-024-00725-0
