大脑皮质是智力的重要基础。人类的大脑皮质拥有160亿个神经元，而猩猩只有80亿神经元，非洲大象56亿神经元，猕猴17亿神经元，小鼠1400万神经元（图1）。人们形象地将哺乳动物的大脑皮质比喻成计算机的CPU（中央处理器），而神经元就像CPU的基本单元。
图1：灵长类物种脑容量演化历程以及此过程中基因组上的变化。大脑图像来自密歇根州立大学(张国捷课题组和吴东东课题组合作供图)。
那么，人类这 160亿个大脑皮质神经元是如何发育生长出来的呢？在哺乳动物2亿年的漫长进化过程中，大脑皮质神经元又是如何逐渐增加的呢？这是重要的前沿科学问题。来自复旦大学脑科学研究院和附属中山医院的杨振纲研究员团队，最近在《美国国家科学院院刊》（PNAS，2024）和《蛋白质和细胞》（Protein & Cell, 2024）发表封面文章，揭示了哺乳动物在进化过程中大脑皮质神经元数量不断增加的机制。
图2：在哺乳动物大脑皮质发育和进化的过程中，神经干细胞增强BMP7基因的表达，从而加强神经干细胞自我更新的能力，延长神经干细胞产生神经元的时间。这一过程受到了FGF-ERK信号通路的调控。最终，超过95%的人类大脑皮质的神经干细胞表达了BMP7基因（相比之下，小鼠大脑皮质的神经干细胞只有10%左右表达BMP7基因），这使得在陆生哺乳动物王国中，人类大脑皮质产生神经元的时间最长。
杨振纲团队发现，在系演化过程中，由于FGF-ERK通路在大脑皮质神经干细胞中随着进化越来越强，哺乳动物大脑皮质的神经干细胞越来越多地表达BMP7基因。BMP7的功能是加强神经干细胞自我更新和显著延长神经元产生的时间，并抑制神经胶质细胞的产生。最终在种系演化过程中，人类大脑皮质神经干细胞获得了高表达BMP7基因的能力，因此也就具有了长时间产生神经元的能力（图2）。BMP7基因杂合子突变的儿童普遍都有小头畸形也支持BMP7高表达是人类大脑皮质神经元数量大的重要原因。
杨振纲团队进一步利用模式动物小鼠，通过基因敲除或者基因过表达的实验方法，研究者发现FGF-ERK信号通路越强，神经干细胞数量就越多，FGF-ERK信号通路还诱导BMP7基因表达，BMP7促进GLI3R的形成，GLI3R抑制SHH通路，而SHH通路在大脑皮质神经干细胞中是抑制ERK通路的。因此，ERK越强，导致BMP7和GLI3R就越强，从而导致SHH通路就越弱，进而SHH对ERK的抑制就越弱，这样ERK-BMP7-GLI3R就形成了一个正反馈（正向循环）。进一步讲，大脑皮质越大， SHH信号在大脑皮质中就越弱，从而导致ERK-BMP7-GLI3R信号通路就越来越强。这样，大脑皮质中FGF-ERK-BMP7-GLI3R信号通路随着大脑皮质的不断增大而逐渐增强，呈现一个正反馈的形式（正向循环，图3），这个发现解释了，从小鼠、雪貂、猕猴、猩猩到人类，随着进化，不同物种的大脑皮质的神经干细胞为什么会越来越多。
杨振纲团队的这些结果显示人类大脑皮质包含更多的神经元，提示人类大脑有更强的信息处理能力，这可能是人类智力高于动物智力的原因之一。
图3：FGF-ERK信号通路和SHH信号通路在大脑皮质神经干细胞中相互抑制。（A）在大脑刚刚开始发育的时候，以小鼠为例，端脑前端的RPC表达FGF8/17/18，FGF从前向后扩散，形成了一个梯度。另一个分子SHH主要在端脑的腹侧表达，从腹侧向背侧扩散，也形成了一个梯度。（B）以人类大脑皮质发育为例，FGF-ERK信号通路诱导BMP7基因表达，BMP7促进GLI3R的形成，GLI3R抑制SHH通路，而SHH通路抑制ERK。ERK越强，导致BMP7和GLI3R就越强，从而导致SHH通路就越弱，SHH对ERK的抑制就越弱，这样ERK-BMP7-GLI3R-SHH就形成了一个正反馈（正向循环）。
复旦大学脑科学研究院博士研究生孙梦鸽和高燕京为PNAS, 2024论文的共同第一作者，博士后李珍美玉和刘国平为Protein & Cell, 2024论文的共同第一作者。其它作者包括：杨霖、许哲军、张壮志、蒋欣、李晓甦、郭荣亮、苏姊豪、和尤燕。杨振纲教授为通讯作者。
论文链接：
https://doi.org/10.1073/pnas.2314802121
https://doi.org/10.1093/procel/pwad036
