肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病严重影响人们的身体健康，甚至威胁生命。因此，探究肥胖的发病机理、寻找有效的预防和治疗靶点至关重要。肠道不仅是营养消化和吸收的重要场所，还是机体重要的内分泌和代谢器官。肠道菌群与肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病的发生密切相关，目前，已陆续有文章发现了特定肠道菌群可影响肥胖、2型糖尿病等的发生发展。然而，对于种类庞大的肠道菌群来说，这些发现仅是冰山一角，其他新型肠道菌群对于慢性代谢性疾病的影响及分子机制仍有待揭示。
营养是影响肠道菌群结构和组成的重要因素，前期研究发现在小鼠的饮食中短期缺乏亮氨酸能够显著降低脂肪含量、提高胰岛素敏感性，说明亮氨酸与糖脂代谢密切相关。但亮氨酸缺乏对糖脂代谢的改善是否依赖肠道菌群，哪些菌群参与其中，以及特定菌种响应亮氨酸缺乏调控糖脂代谢的作用与机制均有待阐明。
2024年5月15日，脑科学转化研究院郭非凡教授团队和暨南大学附属第一医院肖佳研究员团队在Advanced Science杂志上正式发表了题为“Blautia Coccoides is a Newly Identified Bacterium Increased by Leucine Deprivation and has a Novel Function in Improving Metabolic Disorders”的研究文章，首次发现了响应亮氨酸缺乏的新型肠道益生菌Blautia Coccoides在缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗、脂肪堆积方面的新功能和分子机制。
研究人员首先在抗生素限菌模型下给小鼠喂养亮氨酸缺乏饮食，发现亮氨酸缺乏引起的胰岛素敏感性提高和脂肪重量降低得到逆转，说明亮氨酸缺乏饮食对糖脂代谢的改善依赖肠道菌群。接下来，将亮氨酸缺乏饮食喂养7天小鼠的粪菌移植给高脂饮食预处理的小鼠，发现可以改善高脂饮食诱导的糖脂代谢紊乱，进一步说明亮氨酸缺乏小鼠的肠道菌群对改善糖脂代谢十分重要。
为了寻找具体哪些菌参与其中，研究人员对亮氨酸缺乏小鼠的肠道内容物进行了16S rRNA测序和宏基因组测序，最终关注到Blautia Coccoides，猜测它可能在其中扮演关键角色。于是对高脂饮食小鼠进行单菌灌胃，发现Blautia Coccoides可显著缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗（主要是肝脏胰岛素抵抗）和脂肪堆积。进一步通过血清非靶向代谢组测序，发现色氨酸的代谢物吲哚-3-乙酸（I3AA）水平在灌胃Blautia Coccoides后显著升高。给高脂饮食小鼠灌胃I3AA，发现确实可以提高肝脏胰岛素敏感性、降低脂肪重量。文献报道芳香烃受体（AhR）是I3AA的受体，广泛存在于机体各个组织。于是，研究人员在分别喂亮氨酸缺乏饮食、灌胃Blautia Coccoides、灌胃I3AA的同时抑制肝脏AhR的表达，发现亮氨酸缺乏饮食、Blautia Coccoides、I3AA对糖脂代谢紊乱的改善在抑制肝脏AhR后均得到显著逆转，说明亮氨酸缺乏-Blautia Coccoides-I3AA轴发挥作用依赖肝脏AhR。最后，研究人员利用临床样本，发现Blautia Coccoides和I3AA的水平在代谢综合征人群的粪便中均显著降低，且与BMI、HOMA-IR（胰岛素抵抗指数）显著负相关。
综上，该工作发现亮氨酸缺乏可以增加Blautia Coccoides水平，Blautia Coccoides通过代谢色氨酸产生I3AA并作用于肝脏AhR受体，从而缓解高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和脂肪堆积。该研究丰富了对亮氨酸缺乏改善机体糖脂代谢机制的理解，为肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病的药物研发提供了新的潜在靶点。
脑科学转化研究院郭非凡教授和暨南大学附属第一医院肖佳研究员为本文的共同通讯作者，郭非凡课题组牛雨果博士和胡小明博士、暨南大学附属第一医院宋亚丽博士为本文共同第一作者。
论文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11095201/
