抑郁症是当今世界最常见的精神疾病之一，根据世界卫生组织（WHO）于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》（Depression and Other Common Mental Disorders）报告，目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰。抑郁症除严重影响患者及其家属的身心健康外，对整个社会也造成了严重的危害。同时，该疾病治疗药物仍存在起效晚、有效率低、副作用大、患者依从性差、戒断症状严重等问题。因此，新的抑郁症治疗靶点仍亟待探究。
多项研究（Biol Psychiatry, 2016; J Neuroinflamm, 2017）表明，细胞外ATP（eATP）通过激活P2X7受体（P2X7Rs）可以诱导小胶质细胞内NLRP3炎症小体组装，并可能导致抑郁样行为的发生。然而，在eATP引起的小胶质细胞的胞内应激反应机制仍不清楚。线粒体相关膜结构 （Mitochondria-associated membranes，MAMs）是内质网和线粒体之间信息和物质交流的平台，对于调节内质网应激和线粒体稳态有着重要作用。在MAMs结构中，由IP3R3、VDAC1和GRP75组成的复合体在内质网和线粒体之间的Ca2+信号传递中发挥关键作用。然而，MAMs及其关键的IP3R3-GRP75-VDAC1复合体在慢性社交挫败应激（chronic social defeat stress，CSDS）诱导的抑郁样表型小鼠和小胶质细胞的病理性改变中的作用仍不清楚。
2024年6月18日，在俞瑾教授的带领下，复旦大学基础医学院中西医结合学系团队在《自然-通讯》（Nature communications）杂志上在线发表了题为“Augmented microglial endoplasmic reticulum-mitochondria contacts mediate depression-like behavior in mice induced by chronic social defeat stress”的研究论文。研究人员发现MAMs作为细胞器互作的中心枢纽，在传递细胞外应激信号（如eATP）引起的小胶质细胞炎性激活中发挥重要作用。尤其是，小胶质细胞的内质网与线粒体接触增多，IP3R3-GRP75-VDAC1复合体的聚合，钙离子（Ca2+）向线粒体的转移，最终导致线粒体损伤和NLRP3的激活，这些胞内进程参与介导了eATP引起的小胶质细胞炎性激活和应激诱导的小鼠抑郁表型的出现。
CSDS是一种广泛应用的抑郁症动物模型。通过转录组测序、透射电镜、免疫电镜及邻位标记等技术，研究人员发现CSDS引起小鼠抑郁样行为的同时，导致海马脑区小胶质细胞炎性激活，并引起小胶质细胞内质网应激反应、内质网-线粒体相互作用增加、线粒体功能障碍。同时，CSDS模型小鼠海马脑区中IP3R3- GRP75-VDAC1复合体水平较对照组增加。
离体细胞实验结果表明，eATP和内质网应激诱导剂Thapsigargin可增加小胶质细胞内线粒体与内质网的接触，增加线粒体氧化应激反应，上调线粒体自噬，促进IP3R3- GRP75-VDAC1聚合及Ca2+从内质网向线粒体的传递。敲低BV2细胞的GRP75可阻断eATP诱发的线粒体和内质网Ca2+水平变化、IP3R3- GRP75-VDAC1复合体的聚合及线粒体与内质网物理接触的增加。此外，这一操控还能减轻eATP诱导的内质网应激、线粒体损伤、线粒体超氧化物的产生以及NLRP3和Caspase -1或ASC蛋白水平的聚集。这些结果说明，IP3R3-GRP75-VDAC复合物参与了eATP诱导的小胶质细胞内的MAMs的结构和功能改变以及小胶质细胞的炎性激活。
接着，研究人员构建了特异性敲低小胶质细胞Hspa9（GRP75的编码基因）小鼠（Cx3cr1CreER/+/Hspa9f/+），结果表明，敲低小胶质细胞中的GRP75有效缓解了CSDS诱导的小鼠抑郁样行为，同时可以有效改善CSDS引起的小胶质细胞内的一系列应激反应：内质网应激反应、线粒体功能异常、NLRP3炎症小体组装增加和MAMs的增多。
最后，在CSDS造模期间抑制P2X7R后可阻断小鼠抑郁样行为的出现，并改善海马脑区小胶质细胞显著激活。同时，P2X7R KO鼠阻断了CSDS诱导的小胶质细胞内IP3R3- GRP75-VDAC1复合体水平升高及线粒体与内质网物理接触增加。
综上所述，本项研究揭示了MAMs及其关键的IP3R3-GRP75-VDAC1复合体通过促进小胶质细胞内质网与线粒体之间的通讯，从而促进了小鼠抑郁样表型的发展，为临床治疗抑郁症提供了新的思路。
线粒体相关膜结构（MAMs）参与细胞外ATP（eATP）/P2X7R诱导的小胶质细胞炎性激活以及慢性社会失败应激（CSDS）诱导的抑郁样行为的示意图
复旦大学基础医学院中西医结合学系张家瑞博士、申时雨博士为共同第一作者，俞瑾教授为通讯作者。本项研究还得到复旦大学脑科学研究院张玉秋教授的大力支持。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-49597-z
